携带非芳族P2制造技术

本发明专利技术提供式(I)化合物：

Carry non aromatics P2

The invention provides (I) compound:

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】携带非芳族P2′基团的因子XIA新大环相关申请的交叉引用本申请要求2015年7月29日提交的美国临时申请序号62/198188的优先权，其全部内容通过参照结合于此。
本专利技术总的说来涉及作为因子XIa和/或血浆激肽释放酶的抑制剂的新颖大环化合物及其类似物，含有它们的组合物，以及使用它们例如用于治疗或预防血栓栓塞(thromboembolic)病症，或用于治疗与糖尿病视网膜病变和糖尿病黄斑水肿相关的视网膜血管通透性的方法。
技术介绍
尽管有抗凝血剂例如华法林(warfarin)肝素、低分子量肝素(LMWH)和合成五醣以及抗血小板剂例如阿司匹林和氯吡格雷(clopidogrel)可供利用，但血栓栓塞疾病仍为发达国家主要的死亡原因。口服抗凝血剂华法林抑制凝血因子VII、IX、X和凝血酶原(prothrombin)的转译后成熟，且已经证明在静脉和动脉血栓形成中均有效。然而，其使用因其治疗指数窄、治疗作用起效缓慢、众多饮食与药物相互作用且需要监测和剂量调整而受到限制。因此，发现并开发安全且有效的口服抗凝血剂用于预防和治疗大范围的血栓栓塞病症变得日益重要。一种方法为通过以抑制凝血因子XIa(F本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.29 US 62/1981881.式(I)化合物：或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：L独立选自----是任选的键；Q独立选自O、NH和CH2；Y独立选自N和CR7；环A独立选自R1和R2独立选自H、卤素、被0-4个Re取代的C1-4烷基、ORb和被1-4个R6取代的C3-5环烷基；R3独立选自H、被1-5个R5取代的C1-4烷基、被1-5个R5取代的C2-4烯基、被1-5个R5取代的C2-4炔基、CN、-(CH2)n-ORb、-(CH2)n-NRaRa、-(CH2)n-C(＝O)Rb、-(CH2)n-C(＝O)ORb、-(CH2)n-NRaC(＝O)ORb、-(CH2)n-NRaC(＝O)Rb、-(CH2)n-NRaC(N-CN)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(NH)NRaRa、-(CH2)n-N＝CRbNRaRa、-(CH2)n-NRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)n-C(＝O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(＝S)NRaC(＝O)Rb、-(CH2)n-S(＝O)pRc、-(CH2)n-S(＝O)pNRaRa、-(CH2)n-NRaS(＝O)pNRaRa、-(CH2)n-NRaS(＝O)pRc、被1-5个R5取代的-(CRdRd)n-C3-10碳环基和被1-5个R5取代的-(CRdRd)n-4-至10-元杂环基；任选地，所述碳环基和杂环基上的两个相邻的R3基可形成被1-5个R5取代的环；R3a独立选自H和C1-4烷基；备选地，R3a和R3一起形成包含碳原子和1-3个选自选自O、NR3b、S的杂原子的杂环，其中所述杂环被R3c取代；R3b独立选自H、被1-5个R5取代的C1-4烷基、--(CH2)n-C(＝O)Rb、-(CH2)n-C(＝O)ORb、-(CH2)n-C(＝O)NRaRa、-(CH2)n-NHC(＝O)ORb、-(CH2)n-S(＝O)pRc、-(CH2)n-S(＝O)pNRaRa、被1-5个R5取代的-(CRdRd)n-C3-10碳环基和被1-5个R5取代的-(CRdRd)n-4-至10-元杂环基；R3c独立选自H、NO2、＝O、卤素、被1-5个R5取代的C1-4烷基、被1-5个R5取代的C2-4烯基、被1-5个R5取代的C2-4炔基、CN、-(CH2)n-ORb、-(CH2)n-NRaRa、-(CH2)n-C(＝O)Rb、-(CH2)n-C(＝O)ORb、-(CH2)n-NRaC(＝O)ORb、-(CH2)n-NRaC(＝O)Rb、-(CH2)n-NRaC(N-CN)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(NH)NRaRa、-(CH2)n-N＝CRbNRaRa、-(CH2)n-NRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)n-C(＝O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(＝S)NRaC(＝O)Rb、-(CH2)n-S(＝O)pRc、-(CH2)n-S(＝O)pNRaRa、-(CH2)n-NRaS(＝O)pNRaRa、-(CH2)n-NRaS(＝O)pRc、被1-5个R5取代的-(CRdRd)n-C3-10碳环基和被1-5个R5取代的-(CRdRd)n-4-至10-元杂环基；R4独立选自H、卤素、CN、-(CH2)nNRaRa、被1-5个R10取代的C1-6烷基、--(CH2)nORb、-(CH2)nC(＝O)Rb、-(CH2)nC(＝O)ORb、-(CH2)n-NRaC(＝O)ORb、-(CH2)n-NRaC(＝O)Rb、-(CH2)n-NRaC(N-CN)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(NH)NRaRa、-(CH2)n-N＝CRbNRaRa、-(CH2)n-NRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)n-C(＝O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(＝S)NRaC(＝O)Rb、-(CH2)n-S(＝O)pRc、-(CH2)n-S(＝O)pNRaRa、-(CH2)n-NRaS(＝O)pNRaRa、-(CH2)n-NRaS(＝O)pRc、被1-5个R10取代的-(CH2)n-芳基、被1-5个R10取代的-(CH2)n-C3-6环烷基和被1-5个R10取代的-(CH2)n-4-6元杂环基；R5在每次出现时独立选自H、D、-(CH2)n-ORb、＝O、-(CH2)nNH2、-(CH2)nCN、卤素、C1-6烷基、-(CH2)n-C(＝O)ORb、-(CH2)n-ORb、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-4-至10-元杂环基和被0-5个Re取代的–O-4-至10-元杂环基；R6独立选自H、OH、＝O、-(CH2)nNH2、-(CH2)nCN、卤素、C1-6烷基、-(CH2)n-C(＝O)OH、-(CH2)n-C(＝O)OC1-4烷基、-(CH2)n-OC1-4烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环、被0-5个Re取代的-(CH2)n-4-至10-元杂环和被0-5个Re取代的-(CH2)n-4-至10-元杂环；R7独立选自H、CN、ORb、卤素、NRaRa和被0-5个Re取代的C1-3烷基；R8独立选自H、OH、F、Cl、Br、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、CN、C3-6环烷基、芳基和5-至6-元杂环；R10在每次出现时独立选自H、卤素、CN、NO2、＝O、C(＝O)NRaRa、C(＝O)ORb、-(CH2)n-ORb、-(CH2)n-NRaRa、C(＝NOH)NH2、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的芳基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-6环烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-O-4-至10-元杂环基；Ra在每次出现时独立选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或Ra和Ra与它们两者相连的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；Rb在每次出现时独立选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；Rc在每次出现时独立选自被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；Rd在每次出现时独立选自H和被0-5个Re取代的C1-4烷基；Re在每次出现时独立选自F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂环基、CO2H、-(CH2)nORf、SRf和-(CH2)nNRfRf；Rf在每次出现时独立选自H、被F、Cl、Br任选取代的C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基，或Rf和Rf与它们两者相连的氮原子一起形成被C1-4烷基任选取代的杂环；n在每次出现时是独立选自0、1、2、3和4的整数；和p在每次出现时是独立选自0、1和2的整数。2.权利要求1的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：L独立选自R1和R2独立选自H、卤素、C1-4烷基、ORb和C3-5环烷基；R3独立选自H、被1-5个R5取代的C1-4烷基、被1-5个R5取代的C2-4烯基、被1-5个R5取代的C2-4炔基、CN、-ORb、-(CH2)n-NRaRa、-(CH2)n-C(＝O)Rb、-(CH2)n-C(＝O)ORb、-(CH2)n-NRaC(＝O)ORb、-(CH2)n-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)NRaRa、-C(＝O)NRaRa、-NRaC(＝S)NRaC(＝O)Rb、-S(＝O)pRc、-S(＝O)pNRaRa、-NRaS(＝O)pNRaRa、-NRaS(＝O)pRc、被1-5个R5取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被1-5个R5取代的-(CH2)n-4-至10-元杂环基；任选地，所述碳环基和杂环基上的两个相邻的R3基可形成被1-5个R5取代的环；R3a独立选自H和C1-4烷基；备选地，R3a和R3一起形成包含碳原子和1-3个NR3b的杂环，其中所述杂环被R3c取代；R3b独立选自H、被1-5个R5取代的C1-4烷基、-(CH2)n-C(＝O)Rb、-(CH2)n-C(＝O)ORb、-(CH2)n-C(＝O)NRaRa、-(CH2)n-NHC(＝O)ORb、-(CH2)n-S(＝O)pRc、-(CH2)n-S(＝O)pNRaRa、被1-5个R5取代的-(CRdRd)n-C3-10碳环基和被1-5个R5取代的-(CRdRd)n-4-至10-元杂环基；R3c独立选自H、NO2、＝O、卤素和被1-5个R5取代的C1-4烷基；R4独立选自H、卤素、CN、被1-5个R10取代的C1-6烷基、-ORb、被1-5个R10取代的-(CH2)n-芳基、被1-5个R10取代的-(CH2)n-C3-6环烷基和被1-5个R10取代的-(CH2)n-4-6元杂环基；R5在每次出现时独立选自H、D、-(CH2)n-ORb、＝O、-(CH2)nNH2、-(CH2)nCN、卤素、C1-6烷基、-(CH2)n-C(＝O)ORb、-(CH2)n-ORb、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-4-至10-元杂环基和被0-5个Re取代的–O-4-至10-元杂环基；R7独立选自H、ORb、卤素、NRaRa和C1-3烷基；R10在每次出现时独立选自H、卤素、CN、NO2、＝O、C(＝O)NRaRa、C(＝O)ORb、-(CH2)n-ORb、-(CH2)n-NRaRa、C(＝NOH)NH2、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的芳基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-6环烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-O-4-至10-元杂环基；Ra在每次出现时独立选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；或Ra和Ra与它们两者相连的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；Rb在每次出现时独立选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)n-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)n-杂环基；Rc在每次出现时独立选自被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；Re在每次出现时独立选自F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂环基、CO2H、-(CH2)nORf、SRf和-(CH2)nNRfRf；R...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱晔恒，AK迪尔格，WR尤因，MJ奥尔沃特，DJP平托，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国,US