用于治疗衰老相关的损伤的方法和组合物技术

本发明专利技术提供了治疗成年哺乳动物中衰老相关的损伤的方法。该方法的多个方面包括以足以治疗哺乳动物中衰老相关的损伤的方式降低哺乳动物中的2‑微球蛋白(B2M)水平。可以通过实施所述方法来治疗各种衰老相关的损伤，所述损伤包括认知损伤。

Methods and compositions for the treatment of aging related injuries

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗衰老相关的损伤的方法和组合物政府权益本专利技术在政府的支持下按照由国家卫生研究院授予的AG027505、OD012178和TR000004合同进行。政府拥有本专利技术的某些权益。相关申请的交叉引用根据35U.S.C.第119(e)条，本申请要求享有于2015年5月18日提交的第62/163,222号美国临时专利申请的申请日的优先权，该申请的公开内容通过引用并入本文。本申请也是2014年5月19日提交的第14/280,939号美国专利申请的继续申请；第14/280,939号美国专利申请是2012年10月9日提交的第13/575,437号美国专利申请的继续申请，现已被放弃；第13/575,437号美国专利申请是2011年1月28日提交的PCT申请PCT/US2011/022916的美国国家阶段申请；根据35U.S.C.第119(e)条，PCT申请PCT/US2011/022916要求享有2010年1月28日提交的第61/298,998号美国临时专利申请的申请日的优先权；这些申请的公开内容通过引用并入本文。
技术介绍
机体的衰老伴随着随着时间推移的积累。在神经系统中，衰老伴随着在健康个体中导致认知衰退和易感退行性疾病的结构和神经生理学变化。(Heeden&Gabrieli,"Insightsintotheageingmind:aviewfromcognitiveneuroscience,"Nat.Rev.Neurosci.(2004)5:87-96；Razetal.,"Neuroanatomicalcorrelatesofcognitiveaging:evidencefromstructuralmagneticresonanceimaging,"Neuropsychology(1998)12:95-114；Mattson&Magnus,"Ageingandneuronalvulnerability,"Nat.Rev.Neurosci.(2006)7:278-294；和Rapp&Heindel,"Memorysystemsinnormalandpathologicalaging,"Curr.Opin.Neurol.(1994)7:294-298)。包括在这些变化中的是突触损失和其导致的神经元功能丧失。因此，虽然在自然衰老过程中通常不会观察到明显的神经元死亡，但是衰老的脑中的神经元容易受到结构、突触完整性以及突触处分子加工的亚致死-年龄相关改变的影响，所有这些都损害认知功能。除了在自然衰老期间的正常突触损失之外，突触损失是许多神经退行性疾病中常见的早期病理学事件，并且与与这些疾病相关的神经元和认知损伤的相关性最好。事实上，衰老仍然是与诸如阿尔茨海默氏病(AD)的痴呆相关的神经退行性疾病的最主要的风险因素(Bishopetal.,"Neuralmechanismsofageingandcognitivedecline,"Nature(2010)464:529-535(2010)；Heeden&Gabrieli,"Insightsintotheageingmind:aviewfromcognitiveneuroscience,"Nat.Rev.Neurosci.(2004)5:87-96；Mattson&Magnus,"Ageingandneuronalvulnerability,"Nat.Rev.Neurosci.(2006)7:278-294)。随着人类寿命的增加，更多的人类患有衰老相关的认知损伤，这使得通过拮抗或甚至消除衰老的影响来阐明维持认知完整性的手段是至关重要的(Hebertetal.,"AlzheimerdiseaseintheUSpopulation:prevalenceestimatesusingthe2000census,"Arch.Neurol.(2003)60:1119-1122；Bishopetal.,"Neuralmechanismsofageingandcognitivedecline,"Nature(2010)464:529-535)。β-2微球蛋白(B2M)是I类主要组织相容性复合物(MHC)的组成部分，MHC是几乎存在于所有有真核哺乳动物细胞表面的多蛋白复合物。这些复合物通过在细胞表面上呈递外源性抗原或肽片段而发挥作用，使得免疫系统可以识别并破坏被感染的细胞。I类MHC的蛋白质组分由若干个基因编码，每个基因具有多个等位基因，并且表达的I类MHC的类型在个体之间有差异。由于MHC是多态性的，因此宿主免疫系统可能会排斥带有外源性MHC的器官，从而MHC是器官移植期间考虑的重要因素。在癌细胞中，MHC表达可能是有缺陷的，这使得这类细胞可以逃避免疫检测和破坏。诸如血清、尿液和脑脊髓液等的人生理体液中也发现了游离的细胞外B2M。由于体积小，该蛋白通常从血液中滤出，然后以一定量被肾脏重吸收。高血清浓度的B2M通常伴随着几种疾病的存在，例如非何杰金淋巴瘤和脑膜炎(etal.,“Lactoferrin,lysozyme,andbeta2-microglobulinlevelsincerebrospinalfluid:differentialindicesofCNSinflammation,”Inflammation(1982)6:291-304；etal.,“Prognosticsignificanceofserumbeta-2microglobulininpatientswithnon-Hodgkinlymphoma,”Oncology(2014)87:40-7)。当以高浓度存在于机体血清中时，该蛋白可以形成淀粉样纤维(Corland&Heegaard,“B(2)-microglobulinamyloidosis,”Sub-cellularBiochemistry(2012)65:517-40)。已经对作为进行透析的个体中慢性肾脏疾病的并发症的机体组织和体液中B2M的累积进行了广泛研究。在肾功能下降的患者中，累积与关节和骨骼无力以及疼痛有关。测量尿B2M水平以指示肾损伤和过滤障碍(Acchiardoetal.,“Beta2-microglobulinlevelsinpatientswithrenalinsufficiency,”AmericanJournalofKidneyDiseases(1989)13:70-4；Astoretal.,“SerumBeta-2-microglobulinatdischargepredictsmortalityandgraftlossfollowingkidneytransplantation,”KidneyInternational(2013)84:810-817)。因为B2M的蛋白质聚集体在引发骨关节炎中发挥作用，所以担心该蛋白可能对对异常蛋白质沉积物敏感的神经细胞是有毒性的(Giorgettietal.,“beta2-Microglobulinispotentiallyneurotoxic,butthebloodbrainbarrierislikelytoprotectthebrainfromi本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗成年哺乳动物中衰老相关的损伤的方法，所述方法包括：以足以治疗成年哺乳动物中衰老相关的损伤的方式降低哺乳动物中的β2‑微球蛋白(B2M)水平。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.05.18 US 62/163,2221.一种治疗成年哺乳动物中衰老相关的损伤的方法，所述方法包括：以足以治疗成年哺乳动物中衰老相关的损伤的方式降低哺乳动物中的β2-微球蛋白(B2M)水平。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括减少哺乳动物全身的B2M。3.根据权利要求2所述的方法，其中通过从哺乳动物的血液中去除B2M来减少哺乳动物全身的B2M。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述方法包括在体外从哺乳动物的血液中去除B2M。5.根据权利要求1所述的方法，其中通过向哺乳动物施用有效量的B2M水平降低剂来降低B2M水平。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述B2M水平降低剂是B...

【专利技术属性】
技术研发人员：安东·怀斯科雷，索尔·A·维莱达，卡罗伊·尼克里奇，
申请(专利权)人：小利兰·斯坦福大学托管委员会，加利福尼亚大学董事会，万能溶剂有限公司，退伍军人事务部代表的美国政府，
类型：发明
国别省市：美国,US