调节LGALS3BP以治疗系统性红斑狼疮的方法技术方案

本发明专利技术的实施方式描述了调节LGALS3BP的方法及其抗体治疗包括系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎的自身免疫疾病的用途。

The treatment of systemic lupus erythematosus by regulating LGALS3BP

The embodiment of the invention describes the method of regulating LGALS3BP and its use in treating autoimmune diseases including systemic lupus erythematosus and lupus nephritis.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】调节LGALS3BP以治疗系统性红斑狼疮的方法优先权声明本PCT专利申请要求2015年8月31日提交的第62/212,163号美国临时专利申请的优先权，该临时申请经援引全部纳入。序列表本申请包含以ASCII格式电子提交的序列表，经援引全部纳入。所述ASCII文件制作于2016年8月23日，原名“P15167WO_SEQ_LISTING.txt”，共5,320字节。专利
本专利技术主要涉及在各种条件下调节(包括但不限于降低、减少、抑制、阻遏、限制或控制)LGALS3BP活性致多种自身免疫病相关自身抗体产生减少的方法，或者，通过补充重组LGALS3BP放大和增强针对致病感染原的天然抗体分泌或疫苗应答的方法。
技术介绍
免疫系统失调即可表现为无法保护宿主抵抗感染原，也可相反地表现为误将自身识别为排斥对象从而引起自身免疫病。自身免疫病一般由多种遗传和环境因素共同造成，可大致分为T细胞介导型或B细胞介导型。自身反应性致病性T细胞通过T细胞受体结合相应的MHC-I分子与自体抗原衍生肽组合来识别靶细胞，通过多种不同的机制直接杀死靶细胞。I型糖尿病和原发性胆汁性肝硬化的形成是自身反应性T细胞介导疾病的代表例。B细胞相关自身免疫的共同特征是存在针对细胞功能性结构(核酸、核蛋白、受体、离子通道)的自身抗体。通过结合各自靶标，自身抗体能够通过补体激活作用和/或抗体依赖性细胞介导细胞毒效应(ADCC)或通过阻抑靶标的功能来介导细胞毒性细胞破坏。致病性自身抗体介导多种疾病的发生发展，包括：格氏(Graves’)病(抗促甲状腺激素抗体)，重症肌无力(抗乙酰胆碱受体抗体)，脉管炎和韦格纳(Wegener’s)肉芽肿(抗ANCA抗体)，视神经脊髓炎(抗水通道蛋白-4抗体)，原发性硬化性胆管炎(抗中性粒细胞胞浆抗体，抗SM抗体)。其他自身免疫疾病是由自身抗体与其靶分子的免疫复合物的致病作用引起的，例如SLE、干燥综合征(Sjoegren’ssyndrome)和狼疮性肾炎(抗DNA、抗RNA、抗组蛋白、抗Ro、抗La、抗磷脂抗体)、类风湿性关节炎亚类(抗瓜氨酸化蛋白、抗RF、抗CarP抗体)。自身免疫疾病治疗方法的疗效相当有限。传统治疗方法依赖于类固醇和各种细胞毒性和细胞抑制性免疫抑制剂的作用，它们应迅速清除扩增性自身反应性免疫细胞从而延缓自身免疫进程的发展。最常用的自身免疫疾病治疗药物，如可的松/泼尼松、氨甲喋呤、霉酚酸酯、氯喹和硫唑嘌呤，疗效有限，并伴有多种副作用。更高靶向性的方法侧重消除自身抗体的产生，因而具有更好的治疗前景。贝利单抗(Belimumab)(商品名“Benlysta”，曾被称为“LymphoStat-B”)，一种人单克隆抗体，其抑制B细胞激活因子(BAFF)，又称B-淋巴细胞刺激因子(BlyS)，是B细胞分化和存活的重要细胞因子之一，是已获批的活动期自身抗体阳性SLE成人患者的疗法，疗效中等。其他几种生物疗法试图消灭B细胞，继而消灭聚焦于人B细胞上的细胞表面受体和分子的相关致病性自身抗体。抗CD20靶向性抗体利妥昔单抗(Rituximab)(和类似的其他生物制剂如奥克雷珠单抗(ocrelizumab)、奥妥珠单抗(obinutuzumab)和奥伐单抗(ofatumumab))被设计为识别产抗体B细胞并通过ADCC消灭它们。虽然还没有抗CD20抗体获批用于治疗SLE，但它们经常超说明书地被处方用于治疗SLE及其他自身免疫疾病。此外，靶向人B细胞上其他表面分子(例如CD19和CD22)的生物制剂(如依帕珠单抗epratuzumab)正在或已在临床开发之中，尽管迄今临床效果有限或尚未见临床效果。B细胞靶向策略共同的弱点被认为是长寿浆细胞表面上没有他们的靶标。CD19-/CD38hi/CD138+浆细胞处于骨髓中，是大多数长寿抗体反应的源头。迄今还没有能够抑制它们的活性或导致其消亡从而抑制致病性自身抗体产生的治疗手段。系统性红斑狼疮(SLE)是一种代表性的自身免疫失调，特征为形成含自身抗体-的免疫复合物(IC)，这些复合物触发炎症、组织破坏或过早死亡。SLEIC常含有多种先天免疫受体识别的核酸，这些受体会引发病理机制，引起细胞因子、干扰素的产生以及最终导致器官伤害的免疫反应。由于SLE的显著临床差异及其特发性，特发性SLE的处理主要根据其具体临床表现和严重程度。所以，SLE的建议用药通常不一定对SLE的各种临床表现或SLE引起的并发症都有效，例如LN。LN通常发生于病程早期起，确诊后5年内。LN的发病被认为是源于免疫复合物在肾小球内沉积引起炎性反应。估计30-50％的SLE患者患上肾炎，需要医学鉴定和治疗。LN是进行性疾病，会经历反复加重和缓解。虽然以上所述标准治疗对许多患者无效或仅部分有效，长期使用高剂量皮质类固醇和细胞毒性治疗药会有严重的副作用，例如骨髓抑制、条件致病性生物体感染增加、不可逆性卵巢衰竭、脱发和恶性疾病风险增加。与活动期SLE重合的感染性并发症和用免疫抑制药物治疗是SLE患者最常见的死因。所以需要更多治疗药物选择来治疗SLE尤其是LN，这些治疗药物比当前标准治疗更少副作用。专利技术概要本专利技术的主题LGALS3BP是一个B-细胞相关靶标，它的功能性阻断导致活化B细胞和长寿浆细胞消亡。虽然本专利技术的方法不受任何具体机制的局限，B细胞活化和抗体产生受到了多个水平的调控。例子之一，B细胞被各种T细胞依赖性刺激(如CD40配基化)和T细胞-非依赖性刺激(各种TLR配体、多糖等)活化。如本申请实验部分所示，TLR7激动剂提供了B细胞刺激因子的例子，作为能够诱导抗体生产的B细胞活化剂的代表例。临床上可广泛观察到自身抗体的产生，但产生自身抗体的群体中仅很小百分比会发展为SLE。而且，SLE的自身抗体库是限制性的，似乎仅富集识别与核酸相结合蛋白质上自体抗原的抗体。大多数SLE患者被记录曾产生抗DNA、RNP或两者的抗体。与核酸结合的自体抗原激活自身反应性B细胞，并使他们得以逃脱外周耐受检查点，分化为自身抗体分泌细胞。抗原识别和核酸-细胞碎片复合物吞噬之后，核酸部分地被内体类铎受体(如TLR3、TLR7、TLR8和TLR9)识别。B细胞内的TLR刺激引起B细胞活化和成熟以及抗体和多种细胞因子生产增加。在许多小鼠模型研究中观察到单个TLR在SLE发展的相对贡献。而且，TLR7(RNA受体)的活性起主要作用，基因敲除和使用TLR7抑制剂显著缓解疾病进程。并且，TLR7基因过表达或系统性服用小分子TLR7激动剂所致TLR7活性升高引起SLE样症状诱导。SLE免疫复合物内的核酸还被树突细胞的TLR所识别。浆细胞样树突细胞内的TLR7刺激引起I型干扰素大量产生。I型IFN是一种细胞因子，通过激活参与控制病毒扩散和维持宿主完整性的一组基因(干扰素靶基因)来参与抗病毒防御。SLE患者中常可见这些基因被激活。I型IFN参与B细胞活化、扩增和分化为Ig-生产细胞。鉴于TLR7刺激在B细胞活化中的关键作用，本专利技术的实施方式描述了鉴定能够调节抗体产生的蛋白质的筛选方法。这些筛选方法鉴定能够在SLE治疗中用于药理调节自身抗体产生的蛋白质和路径。采用编码分泌蛋白质的质粒文库瞬态生产细胞培养上清液并从中富集所述蛋白质，然后，在细胞系统中检测这些蛋白本文档来自技高网...

【技术保护点】
在表现出免疫失调、炎性反应或自身免疫疾病症状的对象中调节LGALS3BP的方法，包括在各种条件下给予所述对象抗LGALS3BP抗体以致至少一种所述免疫失调、炎性反应或疾病症状得到改善。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.31 US 62/212,1631.在表现出免疫失调、炎性反应或自身免疫疾病症状的对象中调节LGALS3BP的方法，包括在各种条件下给予所述对象抗LGALS3BP抗体以致至少一种所述免疫失调、炎性反应或疾病症状得到改善。2.如权利要求所述1的方法，所述免疫失调、炎性反应或自身免疫疾病选自主要由以下各项组成的集合：格氏病，重症肌无力，脉管炎和韦格纳肉芽肿，视神经脊髓炎，原发性硬化性胆管炎，干燥综合征，狼疮性肾炎和类风湿性关节炎。3.治疗SLE患者的方法，包括给予患者治疗有效量的抗LGALS3BP抗体。4.如权利要求3所述的方法，其中抗LGALS3BP...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·德马蒂诺，J·德里，J·弗拉奇，N·刘易斯，M·吉内斯特，S·奥吉兹，
申请(专利权)人：默克专利有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE