细胞毒酯肽制造技术

用于治疗癌症的通式（Ⅰ）化合物，其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］如定义，且Ｒ↓［４］基团各自独立选自ＮＲ↓［２］、Ｏ和Ｓ。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的酯肽化合物、含它们的药用组合物和它们作为抗肿瘤药的用途。
技术介绍
已经公开了几种从海洋生物中获得的环肽(见如Rudi A.等，J.Nat.Prod.，2003，66，575-577″Didmolamide A and B，two new cyclichexapeptides from the marine Ascidian Didemnum molle(来自海洋海鞘科柔二段海鞘(Didemnum molle)的两种新的环状六肽，Didmolamide A和B)″)。JP 11180997公开下式抗肿瘤化合物 该化合物从高贵链霉菌(Streptomyces nobilis)中获得。它在Hela S3细胞中的IC50为14nM。癌症是导致动物和人死亡的最主要原因。为了获得给予癌症患者的有活性且安全的抗肿瘤药，已进行了许多努力并且仍在努力之中。本专利技术解决的问题是提供用于治疗癌症的化合物。专利技术概述本专利技术涉及通式I的化合物或其药学上可接受的盐、衍生物、前药或立体异构体 其中R1基团各自独立选自以下基团氢、卤素、氰基、羟基、硝基、叠氮基、取代或未取代烷基、取代或未取代亚烷基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代芳基、取代或未取代杂环基和取代或未取代酰基；R3基团各自独立选自以下基团氢、卤素、氰基、羟基、硝基、叠氮基、取代或未取代烷基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代芳基、取代或未取代杂环基和取代或未取代酰基；R4基团各自独立选自NR2、O和S；及R2基团各自独立选自以下基团氢、取代或未取代烷基、取代或未取代芳基、取代或未取代烷氧基和取代或未取代酰基。本专利技术也涉及式I化合物，包括我们称为IB-01211化合物的获得，IB-01211式为 IB-01211可从能产生它的微生物株获得。优选的方法包括以下步骤在控制浸没的需氧条件下，在含可同化碳源和氮源及盐的水性营养培养基中，培养能产生IB-01211的微生物株，然后从培养液中回收并纯化该化合物。本专利技术的其它化合物可衍生自IB-01211，或可经合成制备。因此，本专利技术化合物的唑/噻唑/咪唑片段可通过使用以下文献的方法合成Panek J.S.等，″Studies directed toward the synthesis of UlapualideA.Asymmetric Synthesis of the C8-C25 tris-oxazole fragment(对Ulapualide A合成的研究C8-C25三唑片段的不对称合成)″J.Org.Chem.1996，61，6496-6497；Panek J.S.等，″Studies directed toward thetotal synthesis of kabiramide Casymmetric synthesis of the C7-C19fragment(对kabiramide C全合成的研究C7-C19片段的不对称合成)″Tetrahedron Lett.1998，39，6143-6146；Panek J.S.等，″Synthesis of thefully functionalized tris-oxazole fragment found in metabolites derivedfrom marine organisms(源自海洋生物的代谢物中发现的完全官能化三唑片段的合成)″Tetrahedron Lett.1997，38，5445-5448；Pattenden G.″Synthetic studies with natural oxazoles and thiazoles(天然唑和噻唑的合成研究)″J.Heterocyclic Chem.1992，29，607-618；Pattenden G.等，″Synthesis of the tris-oxazole ring system of ulapualides(ulapualides的三唑环系统的合成)″Synlett.1990，36-37；Kiso Y.等，″Convergentsynthesis of(-)-mirabazole C using a chloroimidazolidium couplingreagent CIP(使用氯代咪唑烷偶联试剂CIP汇集合成(-)-mirabazoleC)″，J.Org.Chem.1996，61，3350-3357；Wipf P.等，″Total synthesis of(-)-thiangazole and structurally related polyazoles((-)-thiangazole和结构上相关的聚唑的全合成)″J.Org.Chem.1995，60，7224-7229；Wipf P.等，″A new synthesis of highly functionalised oxazoles(高度官能化唑的一种新的合成方法)″J.Org.Chem.1993，58，3604-3606。一旦合成唑/噻唑/咪唑片段，就可通过使用本领域技术人员已知的肽合成的常规方法引入氨基酸片段。因此，包括IB-01211的式I化合物可通过偶联以下成分而制备 其中R1、R2、R3、R4如定义，ProtOH为任选的羟基保护基团，ProtNH为任选的氨基保护基团。如果合适，各保护基团可被其它活性基团替代以促进所需的偶联，典型地偶联反应依次进行，首先将唑/噻唑/咪唑片段连接至氨基酸片段的一个末端，然后闭环。在另一方面，本专利技术涉及药用组合物，该组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐、衍生物、前药或立体异构体，以及药学上可接受的载体或稀释剂。在另一方面，本专利技术也涉及式I化合物或其药学上可接受的盐、衍生物、前药或立体异构体在癌症治疗或在制备用于治疗癌症的药物中的用途。附图简述附图说明图1.纯化IB-01211的HPLC/UV图谱和UV图谱图2.纯化IB-01211的IR图谱图3.纯化IB-01211的1H NMR图谱图4.纯化IB-01211的13C NMR图谱图5.纯化IB-01211的DEPT图谱图6.纯化IB-01211的COSY 45图谱图7.纯化IB-01211的HMQC图谱图8.纯化IB-01211的HMBC图谱图9.纯化IB-01211的HPLC/MS图谱和ESI-MS图谱专利技术详述本专利技术涉及如上定义的通式I化合物。在这些化合物中，可按以下指导选择取代基烷基和烷氧基优选有1-12个碳原子。更优选的一类烷基有1至约8个碳原子，还更优选有1至约6个碳原子，最优选有1、2、3或4个碳原子。在本专利技术化合物中，特别优选的烷基为甲基、乙基、丙基包括异丙基及丁基包括异丁基、仲丁基和叔丁基。尽管环基将包括至少3个碳环成员，但除非另有修改，否则本文中用到的术语烷基指环基和非环基两者。亚烷基可为支链或非支链，且优选有1-12个碳原子。更优选的一类亚烷基有1至约8个碳原子，还更优选有1至约6个碳原子，最优选有1、2、3或4个碳原子。在本专利技术化合物中，特别优选的亚烷基为亚甲基、亚乙基和亚丙基包括亚异丙基。本专利技术化合物中优本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、衍生物、前药或立体异构体：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↓［１］各自独立选自以下基团：氢、卤素、氰基、羟基、硝基、叠氮基、取代或未取代烷基、取代或未取代亚烷基、取代或未取代烯基、取代或未 取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代芳基、取代或未取代杂环基和取代或未取代酰基；Ｒ↓［３］基团各自独立选自以下基团：氢、卤素、氰基、羟基、硝基、叠氮基、取代或未取代烷基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、 取代或未取代芳基、取代或未取代杂环基和取代或未取代酰基；Ｒ↓［４］基团各自独立选自ＮＲ↓［２］、Ｏ和Ｓ；和Ｒ↓［２］基团各自独立选自以下基团：氢、取代或未取代烷基、取代或未取代芳基、取代或未取代烷氧基和取代或未取代酰基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：P罗梅罗，L马利特，LM凯恩杜，C奎瓦斯，J弗兰杜里耶斯，
申请(专利权)人：拜奥马研究所有限公司，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]