用于测量电流的设备和方法技术

公开了例如在例如经由分子实体与两亲膜中插入的膜蛋白之间的交互来感测所述分子实体的上下文中以高灵敏度测量小电流的布置。在一个布置中，提供一种被配置成对在多个感测帧(62)中的每一个期间由传感器元件(56)输出的电流求积分的电流感测电路(52)。在每一感测帧(62)中，在第一和第二时间窗口(71、72)期间取得所述积分的第一模拟样本和第二模拟样本。读出电路(54)处理所述第一模拟样本和所述第二模拟样本，以输出表示由所述传感器元件(56)输出的所述电流的数字输出信号。所述处理包括模数转换处理和输出处理。排他性地在处于所述第一和第二时间窗口外部的周期期间执行所述输出处理。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于测量电流的设备和方法
本专利技术涉及例如通过感测分子实体与包括两亲膜中插入的膜蛋白的传感器之间的交互尤其但非排他性地在所述分子实体的上下文中以高灵敏度测量小电流。
技术介绍
已知使用两亲膜中插入的膜蛋白来感测分子实体。分子实体与膜蛋白之间的交互可引起跨越两亲膜出现的电信号的特性调制。举例来说，流经是蛋白孔的膜蛋白的离子电流可通过交互调制。通过监测跨越两亲膜出现的电信号，有可能检测特性调制并由此感测分子实体。已基于此原理而提议多种技术，在WO-2008/102120中公开了一个实例。使用此技术来感测分子实体提供直接识别单个分子和分子实体而不需要萤光标记和检测的方法。存在广泛范围的可能应用，例如对DNA或其它核酸进行定序；出于安全性和防御而感测化学或生物分子；出于诊断而检测生物标记；药物开发的离子通道筛选；以及生物分子之间的交互的标记自由分析。检测到的电流通常介于20pA到100pA范围内以用于DNA定序，且在打开的孔的情况下，电流介于50pA到500pA范围内。此类电流的电子检测具有挑战性。多通道装置可结合传感器的阵列使用。可使用专用集成电路(ApplicationSpecificIntegratedCircuit，ASIC)来实施所述装置。在其它应用中还需要灵敏电流测量。举例来说，医疗X射线检测器已知，其中检测到由直接和间接转换材料中的X射线量子产生的电荷。此类检测器还通常使用ASIC，且最小电荷检测等级可以是约具有RMS噪声的约1000个电子的约10000个电子。X射线检测器可通过在电容上累积电荷来操作。电荷可例如在毫秒的周期内累积。累积的电荷可在数微秒后读出到电荷放大器中。在这种类型的配置中，电流电平因此在毫微安区域中。使用数千个感测通道的X射线检测器已知。见于已知纳米孔定序应用中的电荷电平类似于见于已知X射线检测器中的电荷电平。还需要类似的噪声级，通常在10kHz取样下相当于约2pARMS电流噪声。图1展示被配置成测量流经纳米孔的电流的实例电流测量设备。可提供适当时适配的对应布置以用于医疗X射线检测器中或其它电荷或电流测量装置中。实例设备包括电荷积分放大器12，电荷积分放大器12用以对流经由电阻器10表示的纳米孔的电荷求积分。50pA电流将在具有图中展示的分量值的100μs上方产生约50mV的电压。在100μs之后，电路通过集成电容(图1中的100fF电容)上的开关(未展示)重设。图2展示示意性地电压输出如何在求积分过程期间依据时间而上升。可大约如下分析固有噪声性能。图3展示图1的设备中的主噪声源。电阻器RPORE(其具有电阻RPORE)表示纳米孔的电阻。电阻器中的噪声由VNPORE表示。RPORE将通常介于3G欧姆到20G欧姆或更高的范围内，且将产生与成正比的白噪声VNPORE，其中kB是玻尔兹曼常数且T是温度。放大器噪声源展示为VNAMP，且将通常在1Hz下是约直到CMOS积分放大器的100kHz以上的的白噪声层。重要的分量是两亲膜(其可以是双脂质层)的电容，标记为CBL。CBL是相对大的，通常是约例如30pF。最后，标示电极电阻RELE和相关联噪声VNELE。RELE可通常具有约4k欧姆的值。虽然纳米孔电阻RPORE极高，但是其很大程度上由电容CBL滤波，且其对总体RMS噪声的比重除了在极低频率下以外可忽略不计。放大器噪声VNAMP和电极电阻噪声VNELE是主要比重，这是因为她们按电容CBL与积分电容器12的电容CFB的比放大。通常此比是约300。图4展示电荷积分放大器12的输出处的噪声频谱。RMS电流噪声在这些条件下是约5pARMS，5pARMS是相对高的。可通过应用已知滤波技术来降低RMS电流噪声。举例来说，通过将相关双取样(correlateddoublesampling，CDS)和低通(lowpass，LP)滤波应用于图3的布置，有可能使噪声级降低直到约1.4pA，这对于许多应用是可接受的，包含检测纳米孔中的生物分子。相关双取样具有高通滤波器的效果，因此组合是电路的取样率(或积分周期)下的带通滤波器。图5展示已执行滤波之后的噪声频谱。图5展示有可能原则上在存在上文所论述的类型的固有噪声源的情况下实现所需噪声级。然而，在实践中，存在其它噪声源，且低通滤波和相关双取样并非始终足以达到所需噪声性能。
技术实现思路
本专利技术的目标是至少部分地解决上文所论述的问题中的一个或多个。本专利技术的特定目标是降低灵敏电流测量中的噪声级，特别是在感测分子实体的上下文中经由其与传感器元件的互动降低噪声级。根据本专利技术的方面，提供一种用于测量由传感器元件输出的电流的电流测量设备，所述电流测量设备包括：电流感测电路，其被配置成对由所述传感器元件在多个感测帧中的每一个期间输出的所述电流求积分，且在每一感测帧中，在所述感测帧中的第一时间窗口期间获得积分的第一模拟样本并在所述感测帧中的第二时间窗口期间获得所述积分的第二模拟样本，在每一感测帧中所述第二时间窗口比所述第一时间窗口晚；以及读出电路，其被配置成处理所述第一模拟样本和所述第二模拟样本，以便在每一感测帧中的所述第一时间窗口与所述第二时间窗口之间输出表示由所述传感器元件输出的所述电流的数字输出信号，所述处理包括用以获得所述数字输出信号的模数转换处理和用以输出所述数字输出信号的输出处理，其中：所述读出电路被配置成排他性地在所述第一时间窗口和所述第二时间窗口外部的周期期间执行所述输出处理。本专利技术人已认识到，如果未采取计数器措施，那么与所述读出电路相关联的操作可致使显著量的噪声连接到所述积分放大器电路的灵敏电路(例如放大器)中。这些噪声连接效应可例如起因于混合信号(MixedSignal，MS)电路(即，处理模拟信号和数字信号两者的电路)。所述噪声可通过ASIC的硅衬底连接到所述积分放大器电路，例如其中所述电流感测电路与所述读出电路实施于同一ASIC上。所述噪声还可通过电源或参考电压源连接，在电源或电压源中提供这些电路。噪声连接对于需要相对高功率的操作尤其成问题，所述操作例如所述输出处理。根据本专利技术的实施例，通过将所述读出电路的至少所述输出处理被布置成仅在用以获得用以导出所述电流测量的所述模拟样本的第一时间窗口和第二时间窗口外部操作，极大地降低或消除了与所述读出电路的处理相关联的噪声的影响。因此，虽然来自所述输出处理的所述噪声可暂时占来自所述积分放大器电路的输出的比重，但是所述噪声的在许多情形下将是所述噪声的唯一或主要比重的AC分量将倾向于在所述噪声已停止之后对所述积分过程的轨迹具有极少或不具有影响。通过将所述第一模拟样本和所述第二模拟样本被布置成在至少所述读出电路的所述输出处理可操作的周期外部获得，极大地降低或消除来自所述读出电路的噪声对所述电流测量的影响。在实施例中，所述读出电路被配置成排他性地在所述第一时间窗口和所述第二时间窗口外部的周期期间执行所述模数转换处理的所有数字操作。所述模数处理的数字操作通常比所述输出处理涉及更低的功率，但可仍显著地促成噪声。避免在所述第一时间窗口和所述第二时间窗口期间执行此类操作可进一步降低所述电流测量中的噪声级。在实施例中，排他性地在所述第一和第二窗口外部的周期期间执行所述读出电路的所有操作。所述读出电路的除所述输出处理以外的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于测量由传感器元件输出的电流的电流测量设备，所述电流测量设备包括：电流感测电路，其被配置成对由所述传感器元件在多个感测帧中的每一个期间输出的所述电流求积分，且在每一感测帧中，在所述感测帧中的第一时间窗口期间获得积分的第一模拟样本并在所述感测帧中的第二时间窗口期间获得所述积分的第二模拟样本，在每一感测帧中，所述第二时间窗口比所述第一时间窗口晚；以及读出电路，其被配置成处理所述第一模拟样本和所述第二模拟样本，以便在每一感测帧中的所述第一时间窗口与所述第二时间窗口之间输出表示由所述传感器元件输出的所述电流的数字输出信号，所述处理包括用以获得所述数字输出信号的模数转换处理和用以输出所述数字输出信号的输出处理，其中：所述读出电路被配置成排他性地在所述第一时间窗口和所述第二时间窗口外部的周期期间执行所述输出处理。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.05.11 GB 1508003.91.一种用于测量由传感器元件输出的电流的电流测量设备，所述电流测量设备包括：电流感测电路，其被配置成对由所述传感器元件在多个感测帧中的每一个期间输出的所述电流求积分，且在每一感测帧中，在所述感测帧中的第一时间窗口期间获得积分的第一模拟样本并在所述感测帧中的第二时间窗口期间获得所述积分的第二模拟样本，在每一感测帧中，所述第二时间窗口比所述第一时间窗口晚；以及读出电路，其被配置成处理所述第一模拟样本和所述第二模拟样本，以便在每一感测帧中的所述第一时间窗口与所述第二时间窗口之间输出表示由所述传感器元件输出的所述电流的数字输出信号，所述处理包括用以获得所述数字输出信号的模数转换处理和用以输出所述数字输出信号的输出处理，其中：所述读出电路被配置成排他性地在所述第一时间窗口和所述第二时间窗口外部的周期期间执行所述输出处理。2.根据权利要求1所述的设备，其中所述读出电路被配置成排他性地在所述第一时间窗口和所述第二时间窗口外部的周期期间执行所述模数转换处理的所有数字操作。3.根据权利要求1或2所述的设备，其中所述读出电路被配置成排他性地在所述第一时间窗口和所述第二时间窗口外部的周期期间操作。4.根据在前的任一项权利要求所述的设备，其中所述读出电路被配置成在所述感测帧中的一个或多个期间执行以下各项中的一个或多个的部分或全部：所述输出处理、所述模数转换处理的所有数字操作、所述读出电路的所有操作。5.根据在前的任一项权利要求所述的设备，其中对于每一感测帧中由所述传感器元件输出的所述电流，所述读出电路被配置成在那个感测帧外部的一个或多个周期期间执行所述输出处理。6.根据权利要求5所述的设备，其中那个感测帧外部的所述一个或多个周期包括对由所述传感器元件在一个或多个更晚的感测帧中输出的所述电流求积分期间的周期。7.根据在前的任一项权利要求所述的设备，其中对于由所述传感器元件在每一感测帧中输出的所述电流，所述读出电路被配置成在不同感测帧中分别执行所述模数转换处理和所述输出处理。8.根据权利要求1到6中任一项所述的设备，其中所述读出电路被配置成在重设对由所述传感器元件输出的所述电流的所述积分的重设周期期间执行所述输出处理的至少一部分。9.根据在前的任一项权利要求所述的设备，包括传感器元件的阵列。10.根据在前的任一项权利要求所述的设备，其中所述电流感测电路与读出电路实施于同一专用集成电路上。11.根据在前的任一项权利要求所述的设备，其中所述电流感测电路包括积分放大器电路和连接到所述积分放大器电路的输出的取样保持电路。12.根据权利要求11所述的设备，其中所述读出电路被配置成从所述取样保持电路提取所述第一模拟样本和所述第二模拟样本。13.根据在前的任一项权利要求所述的设备，其中所述读出电路被配置成执行来自不同传感器元件的输出之间的多路复用。14.根据在前的权利要求中任一项所述的设备，其中所述设备被配置成将低通滤波器应用于所述积分电流。15.根据权利要求14所述的设备，其中所述读出电路被配置成排他性地在每一感测帧中的所述第一时间窗口和所述第二时间窗口外部且在在每一时间窗口的开始之前开始所述低通滤波器的至少一个时间常数并在每一时间窗口的所述开始时结束的周期外部的周期期间执行所述输出处理。16.一种分子实体感测设备，包括：传感器装置，其包括传感器元件的阵列，每一传感器元件被布置成输出取决于分子实体与所述传感器元件之间的交互的电流；以及多个根据权利要求1到15中任一项所述的电流测量设备，其中每一电流测量设备被配置成测量由所述传感器元件中的一个或多个输出的所述电流，并提供取决于由所述传感器元件中的所述一个或多个输出的所述电流的数字输出信号。17.根据权利要求16所述的设备，其中每一感测元件包括相应电极，所述相应电极被布置成输出取决于所述分子实体与所述传感器元件之间的所述交互的所述电流，且所述传感器装置进一步包括对于所有所述传感器元件共同的共同电极。18.根据权利要求16或17所述的设备，其中所述传感器元件中的每一个包括离子通道。19.根据权利要求18所述的设备，其中所述离子通道是膜蛋白。20.根据权利要求16到19中任一项所述的设备，其中所述传感器元件各自被布置成支撑其中能够插入膜蛋白的两亲膜，且所述分子实体与所述传感器元件之间的所述交互是所述两亲膜中的所述分子实体与所述膜蛋白之间的交互。21.一种用于测量由传感器元件输出的电流的电流测量方法，所述方法包括：对由所述传感器元件在多个感测帧中的每一个期间输出的所述电流求积分，且在每一感测帧中，在所述感测帧中的第一时间窗...

【专利技术属性】
技术研发人员：大卫·A·菲什，史蒂文·保罗·怀特，
申请(专利权)人：牛津纳米孔技术公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB