抑制多药耐受微生物生长的组合物和方法技术

提供了用单独的或与抗生素组合的AR‑13预防和治疗多药耐受细菌感染的组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抑制多药耐受微生物生长的组合物和方法背景本申请要求2015年7月22日提交的美国临时专利申请系列第62/195,335号的优先权。以上提及的申请如同整体重新叙述地通过引用并入本文。对于患有囊性纤维化(CF)的患者中的新洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderiacenocepacia)(B.cenocepacia或Bc)感染不存在已知的有效治疗，原因在于该细菌的广泛的多药耐受性(抗生素耐受性)和患有CF的患者的免疫细胞杀伤该细菌的能力减少。我们已经证明患有CF的患者中有缺陷的细菌杀伤部分地是由免疫效应细胞(诸如巨噬细胞)中的自噬不足引起的。新洋葱伯克霍尔德菌是患有CF的患者中最有问题且可怕的致病性生物体，引起Cepacia综合征、脓毒症和细菌在感染的患者中的迅速传播。当前，部分地由于新洋葱伯克霍尔德菌对多种抗生素的耐受性，对于患有CF的患者中的该细菌感染的治疗无可用的有效治疗。由于感染的患者的差的存活，CF中的新洋葱伯克霍尔德菌感染是维持生命的肺移植的禁忌症。免疫受损的患者(例如，慢性肉芽肿疾病、ICU患者)也易受新洋葱伯克霍尔德菌感染。最近在非CF人群中爆发的伯克霍尔德菌属(Burkholderia)是非常致病性强的。总体而言，四分之一患有伯克霍尔德菌属感染的患者死亡，并且在ICU环境中三分之一感染伯克霍尔德菌属的患者死亡。Hanulik等,AnoutbreakofBurkholderiamultivoransbeyondcysticfibrosispatients.JHospInfect.2013Jul；84(3):248-51.PMID:23706672。由于获得性抗生素耐受性(例如，医院获得性感染)，对于铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)的可用治疗是有限的。铜绿假单胞菌感染在患有CF的患者中是常见的，并且可以引起伴随长期的发病率和死亡率的慢性、持续感染。另外，随着时间的推移，铜绿假单胞菌多药耐受性随着持续的抗生素暴露而发展，因为意图清除慢性铜绿假单胞菌感染的抗生素治疗有助于抗生素耐受性的发展。铜绿假单胞菌感染可以通过多种抗生素治疗，包括氨基糖苷类、氟喹诺酮类和新世代(advancedgeneration)头孢菌素类，但用这些抗生素药物的治疗已经导致细菌进一步且广泛的药物耐受性。先前，塞来考昔(celecoxib)来源的化学剂AR-12(a.k.a.OSU-03012)，其是AR-13的类似物，针对巨噬细胞中的细胞内细菌鼠伤寒沙门氏菌(SalmonellaTyphimurium)和土拉弗朗西斯菌(Francisellatularensis)表现出抗细菌活性。AR-12是一种口服生物可利用的小分子，在多种细菌病原体(包括，例如，沙门氏菌属(Salmonella)和弗朗西斯氏菌属(Francisella))中具有实质上的抗细菌活性。AR-12是在俄亥俄州立大学(TheOhioStateUniversity)发现的塞来考昔衍生物。该化合物最初是在肿瘤学环境中开发的，并且阶段I研究显示具有长达33周的长期口服暴露的可接受的安全性谱(safetyprofile)。AR-12肿瘤学剂量最可能实质上超过传染病环境中所需要的暴露量。AR-12先前已经被证明表现出抗肿瘤和抗细菌活性。认为AR-12诱导携带细胞内细菌的细胞的自噬。支持性临床前研究表明，AR-12具有快速的血脑屏障渗透和在组织中的明显积累，超过血液水平浓度数倍。BoothL,RobertsJL,TavallaiM,NourbakhshA,ChuckalovcakJ,CarterJ,PoklepovicA,DentP.OSU-03012andViagraTreatmentInhibitstheActivityofMultipleChaperoneProteinsandDisruptstheBlood-BrainBarrier:ImplicationsforAnti-CancerTherapies.JCellPhysiol.2015Aug；230(8):1982-98.doi:10.1002/jcp.24977.PubMedPMID:25736380。AR-13，一种AR-12类似物，也被证明具有抗细菌活性。参见例如，美国专利申请公布2013/0289004。概述本文描述的方面提供了用于降低宿主中细菌载量的组合物和方法。在另一个方面，微生物是多药耐受细菌。在一个方面，多药耐受细菌选自由以下组成的组：新洋葱伯克霍尔德菌和铜绿假单胞菌。在另一个方面，组合物包含AR-13和广谱抗生素。例如，AR-13和广谱抗生素的组合以协同方式降低微生物的载量。如本文描述的，与单独的AR-13或抗生素的相比，AR-13和抗生素的组合以协同方式减少感染的巨噬细胞和嗜中性粒细胞中的细菌的载量。施用AR-13和广谱抗生素的组合是用于控制患有CF的患者中对标准抗生素耐受的细菌感染的治疗策略。一个方面提供了组合物，所述组合物用于抑制细菌生长，所述组合物包含AR-13和抗生素。在另一个方面，抗生素选自由以下组成的组：头孢菌素类、喹诺酮类、氨基糖苷类、和碳青霉烯类。又在另一个方面，抗生素选自由以下组成的组：头孢他啶(ceftazidime)、环丙沙星(ciprofloxacin)、庆大霉素、和美罗培南(meropenem)。在另一个方面，组合物还包含药物载体。又在另外的方面，AR-13以达到至少约2.5μM的血液或组织浓度的量提供。在另一个方面，抗生素以达到至少约5μg/ml的峰值血液或组织浓度的量提供。在另一个方面，组合物还包含至少第二抗生素(例如，头孢菌素类、喹诺酮类、氨基糖苷类、碳青霉烯类)。另外的方面提供了降低宿主中微生物的载量的方法，所述方法通过将AR-13和抗生素施用至所述宿主中，其中所述微生物的载量被降低约1000倍。在另一个方面，微生物选自由以下组成的组：铜绿假单胞菌和新洋葱伯克霍尔德菌。又在另一个方面，AR-13以足以达到至少约2.5μM的血液或组织浓度的量施用至宿主。在另外的方面，广谱抗生素以足以达到至少约5μg/ml的峰值血液或组织浓度的量施用至宿主。另一个方面提供了降低宿主中感染人类嗜中性粒细胞的铜绿假单胞菌的载量的方法，所述方法包括将AR-13和抗生素施用至所述宿主中，其中细菌在人类嗜中性粒细胞中的载量被降低约4倍。又另一个方面提供了降低宿主中感染来自患有CF的患者的人类巨噬细胞的新洋葱伯克霍尔德菌的载量的方法，所述方法通过将AR-13和抗生素施用至所述宿主中，其中细菌在巨噬细胞中的载量被降低约1000倍。附图简述当结合附图时，本公开内容的特征和性质将依据下文陈述的详细描述变得更明显。图1A示出了对于单独的及如指示处理的新洋葱伯克霍尔德菌在24小时时间段内的细菌的示例性光吸收密度(opticalabsorbancedensity)；图1B是图1A中示出的实验结果的终点分析；图1C是单独的及如指示用如AR-13和AR-13加抗生素处理的新洋葱伯克霍尔德菌的在24小时的细菌密度的终点分析；图1D示出了用单独的抗生素或如指示用抗生素加AR-13处理的CF临床MRSA分离株的示例性24小时细菌杀伤测定；图1E是图1D中示出的实验结果的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物，所述组合物用于抑制微生物生长，包含AR‑13和抗生素。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.22 US 62/195,3351.一种组合物，所述组合物用于抑制微生物生长，包含AR-13和抗生素。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述抗生素选自由以下组成的组：头孢菌素类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类和碳青霉烯类。3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述抗生素选自由以下组成的组：头孢他啶、环丙沙星、庆大霉素、青霉素、链霉素、利奈唑胺和美罗培南。4.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物还包含药物载体。5.根据权利要求1所述的组合物，其中AR-13以达到至少约2.5μM的血液或组织浓度的量提供。6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述抗生素以达到至少约5μg/ml的峰值血液或组织浓度的量提供。7.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物还包含至少第二抗生素。8.一种降低宿主中微生物的载量的方法，所述方法包括：将AR-13和抗生素施用至所述宿主中，其中所述微生物的载量被降低约1000倍。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述微生物是细菌。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述细菌是多药耐受细菌。11.根据权利要求8所述的方法，其中所述抗生素选自由以下组成的组：头孢他啶、环丙沙星、庆大霉素、和美罗培南。12.根据权利要求9所述的方法，其中所述细菌选自由以下组成的组：铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、和新洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderiacenocepacia)。13.根据权利要求8所述的方法，其中AR-13以足以达到至少约2.5μg/ml的血液或组织浓度的量施用至所述宿主。14.根据权利要求8所述的方法，其中所述抗生素以足以达到至少约5μg/ml的血液或组织浓度的量...

【专利技术属性】
技术研发人员：本杰明·科普，L·施勒辛格，
申请(专利权)人：俄亥俄州国家创新基金会，
类型：发明
国别省市：美国,US