用于制备N‑(4‑氟苄基)‑N‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)‑N’‑(4‑(2‑甲基丙氧基)苯基甲基)脲及其酒石酸盐和多晶型C的方法技术

在此披露了用于获得N‑(4‑氟苄基)‑N‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)‑N'‑(4‑(2‑甲基丙氧基)苯基甲基)脲(匹莫范色林)的方法，所述方法包括以下步骤：使根据式(A)的中间体或其盐与根据式B的中间体或其盐接触，以产生匹莫范色林或其盐，其中Y是‑ORi或‑NR2aR2b；R3是氢或取代或未取代的杂脂环基，R4是取代或未取代的芳烷基；X是‑OR22或‑NR23R24；(其中R22是氢或取代或未取代的C1‑6烷基，且R23和R24中的一个是氢，而另一个是氢或N‑甲基哌啶‑4‑基)；且R21是‑OCH2CH(CH3)2或F。在此还披露了N‑(4‑氟苄基)‑N‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)‑N'‑(4‑(2‑甲基丙氧基)苯基甲基)脲的酒石酸盐以及用于获得所述盐的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲及其酒石酸盐和多晶型C的方法背景
本披露涉及医学和化学领域。更具体地说，本披露涉及一种或多种获得N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲、它的酒石酸盐和多晶型物、中间体的方法，以及它们的合成和用途。
技术介绍
N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲(也称作匹莫范色林)在WO2004/064738、WO2006/037043、WO2007/124136和WO2008/144326中有所描述，它们中的每一个均通过引用以其全文结合在此。这些出版物描述了制备匹莫范色林的路径。虽然所述路径足以产生匹莫范色林，但可能有提供其他机会的其他路径。
技术实现思路
在此披露的包括制备匹莫范色林的方法。在此还披露了可从制备匹莫范色林的方法获得的中间产物。在此披露了制备匹莫范色林的方法，所述方法包括使根据式(A)的中间体，或其盐与根据式(B)的中间体，或其盐接触，以产生匹莫范色林。在某些实施例中，Y选自-OR1或-NR2a，R2b。R1、R2a、R2b彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的芳基，或者R2a和R2b与它们所附接的氮一起形成取代或未取代的杂脂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。R3选自氢或取代或未取代的杂脂环基。R4选自取代或未取代的芳烷基。X选自下组，该组由以下各项组成：-OR22和-NR23R24。R21选自-OCH2CH(CH3)2或F。R22选自氢和取代或未取代的C1-6烷基。R23和R24中的一个是氢，而R23和R24中的另一个是N-甲基哌啶-4-基，或者R23和R24两个都是氢。在一些实施例中，R3是取代或未取代的杂脂环基；R21是-OCH2CH(CH3)2；R23是氢；且R24是氢。在其他实施例中，R3是氢；R21是F；且R23和R24中的一个是氢，而R23和R24中的另一个是N-甲基哌啶-4-基。在于此提供的方法的某些实施例中，R1选自下组，该组由以下各项组成：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、三氟乙基和苯基。在某些实施例中，R2a和R2b彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、三氟乙基、对硝基苯基和苯基。在一些实施例中，R2a和R2b与它们所附接的氮一起形成取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的苯并三唑、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的吗啉基。在一些实施例中，根据式(A)的中间体是根据式(A2)的化合物：且根据式(B)的中间体是根据式(B2)的化合物：在一些实施例中，根据式(A)的中间体是根据式(A3)的化合物：且根据式(B)的中间体是根据式(B3)的化合物：在一些实施例中，Y是-OR1，且R1选自下组，该组由以下各项组成：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、三氟乙基和苯基。在一些实施例中，R1是苯基。在一些实施例中，Y是NR2aR2b，其中R2a和R2b与它们所附接的氮一起形成取代或未取代的咪唑基。在此还披露了合成根据式(I)的化合物(即N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟苯基甲基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲，即匹莫范色林，呈酒石酸盐)的方法，所述方法包括使N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟苯基甲基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲与酒石酸在溶剂如乙醇的存在下反应。在某些实施例中，酒石酸盐是半酒石酸盐。在一些实施例中，匹莫范色林酒石酸盐是分子量为1005.2的半酒石酸盐。在其他方面，在此提供了根据式(A)的化合物：或其盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或立体异构体，其中Y、R3和R4如下文所定义。在一些实施例中，Y选自-OR1或-NR2a，R2b。R1、R2a、R2b彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基，或者R2a和R2b与它们所附接的氮一起形成取代或未取代的杂脂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。R3选自氢或取代或未取代的杂脂环基。R4选自取代或未取代的芳烷基。在一些实施例中，根据式(A)的化合物选自下组，该组由式(C)-(F)组成：其中R10、R11、R12、R13、R14和R15如下文所定义。在一些实施例中，R10和R11选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的芳烷基。在一些实施例中，R12、R13、R14和R15彼此独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基和取代或未取代的芳烷基。在某些实施例中，R12和R13与它们所附接的氮一起形成取代或未取代的杂脂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在某些实施例中，R14和R15与它们所附接的氮一起形成取代或未取代的杂脂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在一些实施例中，R10选自甲基、乙基、三氟乙基、戊基和苯基；R11选自甲基、乙基、三氟乙基、戊基和苯基；R12、R13、R14、R15是氢。在一些实施例中，R12和R13与它们所附接的氮一起形成咪唑基或苯并三唑。在一些实施例中，R14和R15与它们所附接的氮一起形成咪唑基或苯并三唑。在某些实施例中，所述化合物是根据式(C)或(D)的化合物，其中R10和R11各自选自苯基。具体实施方式定义除非另外定义，否则在此所使用的所有技术与科学术语均具有与本领域普通技术人员通常理解的相同含义。在此引用的所有专利、申请、已公开的申请及其他出版物通过引用以其全文结合在此。除非另有说明，否则在存在复数个针对在此的术语的定义的情形下，以此部分中的定义为准。如在此所使用，任何“R”基团(如但不限于R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9及R10)代表可附接至所指示原子的取代基。R基团的非限制性列表包括但不限于氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基及杂脂环基。如果两个“R”基团共价地键合到同一原子或毗邻原子上，则它们可以如在此所定义“一起”或“组合”形成环烷基、芳基、杂芳基或杂脂环基基团。例如但不限于，若指示NRaRb基团的Ra与Rb“一起”或“组合”，则意指其在其末端原子处彼此共价地键合形成包括氮的环：每当将基团描述为“未取代的或取代的”，如果是取代的，则取代基(可以出现一次或多次，如1、2、3或4次，只要化学价允许)独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、氧代、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、O-羧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、硝基、甲硅烷基、亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲烷磺酰基、三卤代甲烷磺酰胺基和氨基(包括经单及二取代的氨基基团)及其受保护衍生物。当认为取代基是“取代的”，取代基本身被一个或多个所指示取代基取代。当所提及的取代基是取代的，其意指所提及的基团上的一个或多个氢原子可以被个别地且独立地选自以下各项的基团替代：烷基、烯基、炔基、环烷基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备匹莫范色林(N‑(4‑氟苯基甲基)‑N‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)‑N'‑(4‑(2‑甲基丙氧基)苯基甲基)脲)或其盐的方法，所述方法包括：使根据式(A)的中间体，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.20 US 62/194,7251.一种制备匹莫范色林(N-(4-氟苯基甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N'-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲)或其盐的方法，所述方法包括：使根据式(A)的中间体，或其盐与根据式(B)的中间体，或其盐接触，以产生匹莫范色林或其盐，其中Y是-OR1或–NR2a,R2b；R1、R2a、R2b彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、取代或未取代的C1-6烷基和取代或未取代的芳基；或者R2a和R2b与它们所附接的氮一起形成取代或未取代的杂脂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；R3是氢或取代或未取代的杂脂环基，R4是取代或未取代的芳烷基；X是-OR22或–NR23R24；R21是–OCH2CH(CH3)2或F；R22是氢或取代或未取代的C1-6烷基；且R23和R24中的一个是氢，而R23和R24中的另一个是N-甲基哌啶-4-基，或者R23和R24两个都是氢。2.根据权利要求1所述的方法，其中R1选自下组，该组由以下各项组成：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、三氟乙基和苯基。3.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，Y是–OR1，且R1是苯基。4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中R3是氢或N-甲基哌啶-4-基。5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中R3是氢。6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中R4是4-氟苄基或4-异丁氧基苄基。7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中R4是4-异丁氧基苄基。8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中R21是F。9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中X是-NR23R24，且R23和R24中的一个是氢，而R23和R24中的另一个是N-甲基哌啶-4-基。10.根据权利要求1所述的方法，其中根据式(A)的中间体是根据式(A2)的化合物且根据式(B)的中间体是根据式(B2)的化合物11.根据权利要求10所述的方法，其中Y是-OR1，且-OR1是。12.根据权利要求11所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：马龙·卡洛斯，萨冈·坦德尔，R·奥尔森，米卡尔·希尔格伦，马修·J·弗莱明，安德烈亚斯·菲利普·布迪耶，贝亚特·T·韦伯，
申请(专利权)人：阿卡蒂亚药品公司，
类型：发明
国别省市：美国,US