人和禽H5N1流感的计算优化的广泛反应性抗原的协同共同给药制造技术

本发明专利技术提供计算优化的H5N1流感血凝素(HA)多肽的共同给药(例如，免疫原性合剂和/或引发‑加强方案)。优化的H5N1流感血凝素(HA)多肽的共同给药促进病毒感染的协同中和，并对多种H5N1流感病毒进化枝和毒株提供改进的保护性免疫(例如，广泛反应性免疫反应)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】人和禽H5N1流感的计算优化的广泛反应性抗原的协同共同给药相关申请的交叉引用本申请要求2014年12月19日提交的美国临时专利申请号62/094,795的权益，并依赖于其提交日期，所述专利申请的整体公开内容通过引用结合到本文中。序列表本申请包含序列表，其以ASCII格式电子提交并通过引用以其整体由此结合。所述ASCII副本，创建于2015年12月11日，名称为0171.0006-PCT_SL.txt，和大小为22,576字节。背景流感由病毒引起，所述病毒主要攻击上呼吸道——鼻、喉和支气管，和极少地还攻击肺。感染通常持续约一周。特征为突然发作高热、肌痛、头痛和严重不适，非生产性咳嗽，咽喉痛和鼻炎。大多数人在1-2周内恢复，不需要任何医学治疗。然而，在非常年幼、中年以上和患有医学病况(例如肺病、糖尿病、癌症、肾脏或心脏问题)的人中，流感产生严重风险。在这些人中，感染可导致潜在疾病的严重并发症，肺炎和死亡。认为每年在全世界，年度流感流行导致300万至500万例严重疾病，和250,000至500,000例死亡。流感病毒是正粘病毒科的成员。存在三种亚型的流感病毒，称为流感A、流感B和流感C。流感病毒体包含分段的负义RNA基因组，其编码以下蛋白：血凝素(HA)、神经氨酸酶(NA)、基质(Ml)、质子离子通道蛋白(M2)、核蛋白(NP)、聚合酶碱性蛋白1(PBl)、聚合酶碱性蛋白2(PB2)、聚合酶酸性蛋白(PA)和非结构蛋白2(NS2)。HA、NA、Ml和M2是膜相关蛋白，而NP、PBl、PB2、PA和NS2是核衣壳相关蛋白。Ml蛋白是流感颗粒中最丰富的蛋白。HA和NA蛋白是被膜糖蛋白，负责病毒附着和病毒颗粒侵入细胞。特别是，HA使流感病毒结合至在其膜的表面结构上包含唾液酸的细胞。HA和NA蛋白是用于病毒中和和保护性免疫的主要免疫显性表位的来源，这使得它们成为预防性流感疫苗的重要组分。流感病毒的遗传组成允许频繁的较小遗传变化，称为抗原漂移。因此，流感的主要抗原(特别是HA)的氨基酸序列在各类型、亚型和毒株中是高度可变的。流感的大流行爆发由病原性和可传播的病毒的出现引起，对该病毒，人群是免疫幼稚的。因为病毒是新的，因此人群对其具有很少至没有免疫力。在全世界，病毒在人与人之间快速传播。在上个世纪，流感A病毒已经历三次重要的遗传变化，主要在其H-组分中，导致全球大流行和在疾病和死亡两个方面的大代价。最恶劣的大流行是“西班牙流感”，其影响了大部分的世界人口，和被认为在1918-1919年已经杀死了至少4千万人。更近一些，两次其它的流感A大流行在1957年(“亚洲流感”)和1968年(“香港流感”)发生，在全球导致显著的发病率和死亡率。与当前的流感流行形成对比，这些大流行也在健康的年轻人中涉及严重的结果，虽然未达到例如“西班牙流感”的显著规模(其中死亡率在健康的年轻人中最高)。最近，从鸟至人直接传播的新流感亚型A(H5N1)的有限爆发在1997年和2003年在中国香港特别行政区发生。H5N1亚型的高度病原性禽流感(HPAI)的最近爆发因为高死亡率(60%病例病死率)和新亚型而引起特别关注。由于抗原漂移，和甚至更明显的改变(称为抗原转变)，大流行流感抗原(例如，大流行毒株的HA氨基酸序列)是高度不可预测的。因此，在传统上疫苗直到大流行后期才可获得。概述本专利技术特别提供计算优化的H5N1流感血凝素(HA)多肽的共同给药(即，引发-加强组合或组合物合剂)，所述多肽当呈递给免疫系统时可引发交叉-进化枝HAI活性，其对来自不同的进化枝和子-进化枝的病毒攻击有保护作用。不受任何特定理论的束缚，认为每个单独的多肽引发不同的抗体组，其结合HA分子的不同抗原区；但当共同给予(作为引发-加强方案，或作为合剂)时，它们引发识别差异的HA头表位的抗体，其协同中和病毒感染和提供改进的对多个H5N1流感病毒进化枝和子-进化枝的保护性免疫(例如，广泛反应性免疫反应)。根据数千个人和禽H5N1流感分离株，通过一系列HA蛋白比对，和随后产生共有序列来开发优化的HA多肽。在具体的实施方案中，交叉-进化枝保护覆盖了在至少最近5、6、7、8、9、11、12、15、20年等等期间来源的毒株。本文提供了包含至少两种重组H5N1流感血凝素(HA)多肽的组合的免疫原性组合物，所述多肽选自：包含与SEQIDNO:1具有至少99.8%同一性的氨基酸序列的重组、优化的流感HA多肽；包含与SEQIDNO:3具有至少99.6%同一性的氨基酸序列的重组、优化的流感HA多肽；和包含与SEQIDNO:5具有至少99%同一性的氨基酸序列的重组、优化的流感HA多肽。本文还提供了包含至少两种重组H5N1流感血凝素(HA)多肽的组合的免疫原性组合物，所述多肽选自：包含与SEQIDNO:1的残基2-566具有至少99.8%同一性的氨基酸序列的重组、优化的流感HA多肽；包含与SEQIDNO:3的残基2-567具有至少99.6%同一性的氨基酸序列的重组、优化的流感HA多肽；和包含与SEQIDNO:5的氨基酸2-568具有至少99%同一性的氨基酸序列的重组、优化的流感HA多肽。在一些实施方案中，本文所述的组合物包含(i)第一优化的流感HA多肽，其包含与SEQIDNO:1具有至少99.8%同一性的氨基酸序列；和(ii)第二优化的流感HA多肽，其包含与SEQIDNO:3具有至少99.6%同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，组合物包含至少两种不同的优化的流感HA多肽，其中相对于SEQIDNO:1或SEQIDNO:3，所述多肽的氨基酸序列包含不超过两个或不超过一个置换。在一些实施方案中，优化的流感HA多肽缺少N-末端甲硫氨酸残基。在一些实施方案中，本文所述的组合物包含(i)第一优化的流感HA多肽，其包含与SEQIDNO:1具有至少99.8%同一性的氨基酸序列；和(ii)第二优化的流感HA多肽，其包含与SEQIDNO:5具有至少99%同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，组合物包含至少两种不同的优化的流感HA多肽，其中相对于SEQIDNO:1或SEQIDNO:5，所述多肽的氨基酸序列包含不超过两个或不超过一个置换。在一些实施方案中，优化的流感HA多肽缺少N-末端甲硫氨酸残基。在一些实施方案中，本文所述的组合物包含(i)第一优化的流感HA多肽，其包含与SEQIDNO:3具有至少99.6%同一性的氨基酸序列，和(ii)第二优化的流感HA多肽，其包含与SEQIDNO:5具有至少99%同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，组合物包含至少两种不同的优化的流感HA多肽，其中相对于SEQIDNO:3或SEQIDNO:5，所述多肽的氨基酸序列包含不超过两个或不超过一个置换。在一些实施方案中，优化的流感HA多肽缺少N-末端甲硫氨酸残基。在一些实施方案中，本文所述的组合物包含(i)第一优化的流感HA多肽，其包含与SEQIDNO:1具有至少99.8%同一性的氨基酸序列；(ii)第二优化的流感HA多肽，其包含与SEQIDNO:3具有至少99.6%同一性的氨基酸序列；和(iii)第三优化的流感HA多肽，其包含与SEQIDNO:5具有至少99%同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，组合物包含至少三种不同的优化的流感HA多肽本文档来自技高网...

【技术保护点】
免疫原性组合物，其包含至少两种重组H5N1流感血凝素(HA)多肽的组合，所述多肽选自：包含SEQ ID NO: 1的氨基酸序列的重组流感HA多肽、包含SEQ ID NO: 3的氨基酸序列的重组流感HA多肽和包含SEQ ID NO: 5的氨基酸序列的重组流感HA多肽。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.19 US 62/0947951.免疫原性组合物，其包含至少两种重组H5N1流感血凝素(HA)多肽的组合，所述多肽选自：包含SEQIDNO:1的氨基酸序列的重组流感HA多肽、包含SEQIDNO:3的氨基酸序列的重组流感HA多肽和包含SEQIDNO:5的氨基酸序列的重组流感HA多肽。2.权利要求1的免疫原性组合物，其中所述组合物包含由包含SEQIDNO:1的氨基酸序列的重组流感HA多肽和包含SEQIDNO:3的氨基酸序列的重组流感HA多肽组成的重组H5N1流感HA多肽的组合。3.权利要求1的免疫原性组合物，其中所述组合物包含由包含SEQIDNO:1的氨基酸序列的重组流感HA多肽和包含SEQIDNO:5的氨基酸序列的重组流感HA多肽组成的重组H5N1流感HA多肽的组合。4.权利要求1的免疫原性组合物，其中所述组合物包含由包含SEQIDNO:3的氨基酸序列的重组流感HA多肽和包含SEQIDNO:5的氨基酸序列的重组流感HA多肽组成的重组H5N1流感HA多肽的组合。5.权利要求1的免疫原性组合物，其中所述组合物包含三种重组H5N1流感HA多肽的组合，所述多肽选自：包含SEQIDNO:1的氨基酸序列的重组流感HA多肽；包含SEQIDNO:3的氨基酸序列的重组流感HA多肽；和包含SEQIDNO:5的氨基酸序列的重组流感HA多肽。6.权利要求1-5中任一项的免疫原性组合物，其中至少一种所述重组流感HA多肽缺少N-末端甲硫氨酸残基。7.免疫原性组合物，其包含至少两种重组H5N1流感血凝素(HA)多肽的组合，所述多肽选自：包含SEQIDNO:1的残基2-566的氨基酸序列的重组流感HA多肽、包含SEQIDNO:3的残基2-567的氨基酸序列的重组流感HA多肽和包含SEQIDNO:5的残基2-568的氨基酸序列的重组流感HA多肽。8.权利要求7的免疫原性组合物，其中所述组合物包含由包含SEQIDNO:1的残基2-566的氨基酸序列的重组流感HA多肽和包含SEQIDNO:3的残基2-567的氨基酸序列的重组流感HA多肽组成的重组H5N1流感HA多肽的组合。9.权利要求7的免疫原性组合物，其中所述组合物包含由包含SEQIDNO:1的残基2-566的氨基酸序列的重组流感HA多肽和包含SEQIDNO:5的残基2-568的氨基酸序列的重组流感HA多肽组成的重组H5N1流感HA多肽的组合。10.权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：TM罗斯，T阿勒芬蒂斯，DM小卡特，CA达比，H克利恩索斯，
申请(专利权)人：俄勒冈健康与科学大学，圣诺菲·帕斯图尔公司，
类型：发明
国别省市：美国,US