一种活性环八肽Reniochalistatin E及其类似物的合成方法技术

技术编号：17536613 阅读：59 留言：0更新日期：2018-03-24 10:31

本发明专利技术公开一种活性环八肽Reniochalistatin E及其类似物的合成方法。本发明专利技术的环八肽的全合成方法采用的是多肽固相合成法，大大缩减了合成时间和纯化工序；为防止色氨酸吲哚氮上的氢可能引起连接率降低和副产物的增多，采用吲哚上带碳酰叔丁基(Boc)保护的色氨酸为原料，最后环合结束后再用高体积比的TFA/DCM溶液脱Boc保护获得最终产物。与传统的缩合试剂和环合试剂，本发明专利技术采用的缩合试剂DEPBT和DIEA、环合试剂PyBOP大大减少反应过程引起的消旋和对使用者身体的毒性危害。本发明专利技术的合成工艺简单，原料成本低，反应条件温和，纯度高，易于产业化，具有广阔的市场前景。

Synthesis of a kind of active ring eight peptide Reniochalistatin E and its analogues

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【技术实现步骤摘要】
一种活性环八肽ReniochalistatinE及其类似物的合成方法
本专利技术涉及一个具有广泛抗肿瘤活性化合物，具体讲是一种活性环八肽ReniochalistatinE及其类似物的合成方法。
技术介绍
海洋药物越来越受到科学家们关注，特别是其中的环肽，环肽在生物体内具有良好的抗肿瘤、抗炎、抗菌以及酶抑制的活性(TripathiA,PuddickJ.J.NatProd,2010,73(11)1810-1814)，因为在自然界分离获得的环肽量非常少，远远不能满足实际应用，所以人工合成多肽成为现在最热的课题之一。ReniochalistatinE是从我国南海西沙永兴岛采集的海绵Reniochalinastalagmitis中分离得到的一种新型环八肽，它对多种癌细胞株系都表现出非常好的活性，如人多发性骨髓瘤细胞RPMI-8226(IC50＝2.4μM)，人胃癌细胞MGC-803(IC50＝0.1μM)，急髓白血病M3细胞株HL-60(IC50＝0.2μM)，人肝癌细胞HepG2(IC50＝0.4μM)和子宫颈癌细胞株HeLa(IC50＝0.5μM)。(Kai-XuanZhan，Hou-WenLin，J.NatProd2014,77,2678-2684)正因为其对于广泛的癌细胞都有抑制作用，该化合物可能成为新型的海洋药物。但由于从自然界分离提取的量非常少，所以用合成的方法代替提取分离它的前景非常可观和可行。
技术实现思路
为了克服现有技术的缺点与不足，本专利技术的目的在于提供一种活性环八肽ReniochalistatinE及其类似物的合成方法。本专利技术的目的通过下述...
一种<a href="http://www.xjishu.com/zhuanli/27/201711057116.html" title="一种活性环八肽Reniochalistatin E及其类似物的合成方法原文来自X技术">活性环八肽Reniochalistatin E及其类似物的合成方法</a>

【技术保护点】
一种活性环八肽Reniochalistatin E的合成方法，其特征在于包括如下步骤：(1)将Fmoc‑Pro‑OH连接到已经活化好的2‑氯三苯甲基氯树脂上，得到带Fmoc保护基的脯氨酸‑树脂复合物Fmoc‑Pro‑resin；(2)树脂封闭：用甲醇和DIEA把2‑氯三苯甲基氯树脂上残余的反应位点封闭；(3)将步骤(2)的Fmoc‑Pro‑resin作脱除Fmoc的处理，与经缩合试剂活化过的Fmoc‑Ile‑OH进行连接，得到Fmoc保护基的二肽‑树脂复合物Fmoc‑Ile‑Pro‑resin；(4)将步骤(3)的Fmoc‑Ile‑Pro‑resin作脱除Fmoc的处理，与经缩合试剂活化过的Fmoc‑Pro‑OH进行连接，得到Fmoc保护基的三肽‑树脂复合物Fmoc‑Pro‑Ile‑Pro‑resin；(5)将步骤(4)的Fmoc‑Pro‑Ile‑Pro‑resin作脱除Fmoc的处理，与经缩合试剂活化过的Fmoc‑Ile‑OH进行连接，得到Fmoc保护基的四肽‑树脂复合物Fmoc‑Ile‑Pro‑Ile‑Pro‑resin；(6)将步骤(5)的Fmoc‑Ile‑Pro‑Ile‑Pro...

【技术特征摘要】
1.一种活性环八肽ReniochalistatinE的合成方法，其特征在于包括如下步骤：(1)将Fmoc-Pro-OH连接到已经活化好的2-氯三苯甲基氯树脂上，得到带Fmoc保护基的脯氨酸-树脂复合物Fmoc-Pro-resin；(2)树脂封闭：用甲醇和DIEA把2-氯三苯甲基氯树脂上残余的反应位点封闭；(3)将步骤(2)的Fmoc-Pro-resin作脱除Fmoc的处理，与经缩合试剂活化过的Fmoc-Ile-OH进行连接，得到Fmoc保护基的二肽-树脂复合物Fmoc-Ile-Pro-resin；(4)将步骤(3)的Fmoc-Ile-Pro-resin作脱除Fmoc的处理，与经缩合试剂活化过的Fmoc-Pro-OH进行连接，得到Fmoc保护基的三肽-树脂复合物Fmoc-Pro-Ile-Pro-resin；(5)将步骤(4)的Fmoc-Pro-Ile-Pro-resin作脱除Fmoc的处理，与经缩合试剂活化过的Fmoc-Ile-OH进行连接，得到Fmoc保护基的四肽-树脂复合物Fmoc-Ile-Pro-Ile-Pro-resin；(6)将步骤(5)的Fmoc-Ile-Pro-Ile-Pro-resin作脱除Fmoc的处理，与经缩合试剂活化过的Fmoc-Val-OH进行连接，得到Fmoc保护基的五肽-树脂复合物Fmoc-Val-Ile-Pro-Ile-Pro-resin；(7)将步骤(6)的Fmoc-Val-Ile-Pro-Ile-Pro-resin作脱除Fmoc的处理，与经缩合试剂活化过的Fmoc-Pro-OH进行连接，得到Fmoc保护基的六肽-树脂复合物Fmoc-Pro-Val-Ile-Pro-Ile-Pro-resin；(8)将步骤(7)的Fmoc-Pro-Val-Ile-Pro-Ile-Pro-resin作脱除Fmoc的处理，与经缩合试剂活化过的Fmoc-Trp(Boc)-OH进行连接，得到Fmoc保护基的七肽-树脂复合物Fmoc-Trp(Boc)-Pro-Val-Ile-Pro-Ile-Pro-resin；(9)将步骤(8)的Fmoc-Trp(Boc)-Pro-Val-Ile-Pro-Ile-Pro-resin作脱除Fmoc的处理，与经缩合试剂活化过的Fmoc-Leu-OH进行连接，得到Fmoc保护基的八肽-树脂复合物Fmoc-Leu-Trp(Boc)-Pro-Val-Ile-Pro-Ile-Pro-resin；(10)将步骤(9)的Fmoc-Leu-Trp(Boc)-Pro-Val-Ile-Pro-Ile-Pro-resin先作脱除Fmoc的处理后，再用2％的TFA/DCM溶液切断树脂，获得色氨酸吲哚上带Boc保护基的线性八肽NH2-Leu-Trp(Boc)-Pro-Val-Ile-Pro-Ile-Pro-OH；(11)环合线性肽：将步骤(10)的线性八肽以环合试剂环合，得到色氨酸吲哚上带Boc保护的环八肽；(12)脱除Boc的保护：将步骤(11)的环八肽在高体积比的TFA/DCM溶液处理后，经分离纯化获得最终产物环八肽ReniochalistatinE；所述的环八肽ReniochalistatinE，其化学名称为：环(脯氨酰-异亮氨酰-脯氨酰-异亮氨酰-缬氨酰-脯氨酰-色氨酰-亮氨酰)；英文缩写表达式为：cyclo-(Pro-Ile-Pro-Ile-Val-Pro-Trp-Leu)，分子式为C49H73N9O8，结构式如下所示：2.根据权利要求1所述的活性环...

【专利技术属性】
技术研发人员：周荣，徐石海，
申请(专利权)人：暨南大学，
类型：发明
国别省市：广东,44

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