2‑（4‑（苄氧基）苯基）‑N‑（2‑（哌啶‑1‑基）乙基）噻唑‑4‑甲酰胺制备方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一种2‑苯基噻唑衍生物及其制备方法和应用。本发明专利技术的一种2‑苯基噻唑衍生物，其化学结构式具有式(I)所示：

2 (4 (Bian Yangji) phenyl) N (2 (1 base piperidine) Yi Ji) thiazole 4 formamide preparation method and application thereof

The invention discloses a 2 phenyl thiazole derivatives and preparation method and application thereof. The invention relates to 2 phenyl thiazole derivatives, its chemical structure is shown in formula (I):

【技术实现步骤摘要】
2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)噻唑-4-甲酰胺制备方法及其应用
本专利技术涉及药物制备领域，具体涉及到一种2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)噻唑-4-甲酰胺的制备方法及其作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用。
技术介绍
阿尔兹海默症是一种常见于老年人中的脑神经退行性病变。该疾病发病率高、死亡率高，已经成为了现代社会中最具威胁的疾病之一。阿尔兹海默症的发病机理目前尚不明确，近年来针对阿尔兹海默症的病因、病理以及相关的分子生物学研究，科学家们从不同角度提出了多种病因假说，其中具有代表性的假说有胆碱能学说、β淀粉样蛋白毒性作用、自由基氧化损伤、炎症病变、脑能量代谢障碍、基因缺陷与突变等等，到目前为止还没有一种药物能够治愈阿尔茨海默病病。因此开发新型的抗阿尔茨海默病药物成为药物研发的热点。胆碱能学说认为患有阿尔兹海默症的病人的脑胆碱能神经系统受到了损害，导致突出部乙酰胆碱含量的下降，从而造成病人的学习、记忆能力受损。利用乙酰胆碱酯酶抑制剂抑制神经递质乙酰胆碱的水解，可以提高病人的认知能力。目前，乙酰胆碱酯酶抑制剂如他克林、多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏、石杉碱甲等已经用于阿尔茨海默病的治疗。然而，现有的乙酰胆碱酯酶抑制剂只能提高乙酰胆碱的含量，不能阻止中枢胆碱能神经元的进行性退化死亡。随着病情发展，中枢胆碱能神经元发生进行性死亡，乙酰胆碱酯酶抑制剂的药效也会逐渐降低，同时这些药物还有一些毒副作用。因此，寻找低毒、高效的乙酰胆碱酯酶药物成为了目前抗阿尔茨海默病药物研究的主要方向。文献报道噻唑结构具有抗菌、抗肿瘤、抗炎及神经保护作用等多种生物学活性。有些具有噻唑结构的化合物具有乙酰胆碱酯酶抑制活性，可用于阿尔茨海默病的治疗。噻唑衍生物作为很有潜力的抗阿尔茨海默病的功能性食品因子或药物的前景十分值得关注。
技术实现思路
本专利技术提供一种新的具有乙酰胆碱酯酶抑制活性的2-苯基噻唑衍生物2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)噻唑-4-甲酰胺。本专利技术提供一种制备2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)噻唑-4-甲酰胺的方法。本专利技术提供上述2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)噻唑-4-甲酰胺的乙酰胆碱酯酶抑制活性及其在功能性食品或药物的用途。本专利技术的技术方案如下：一种2-苯基噻唑衍生物，2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)噻唑-4-甲酰胺，其特征是它有如下结构式：一种制备上述的2-苯基噻唑衍生物的方法，其特征是由下列步骤组成：步骤1.4-羟基硫代苯甲酰胺3.93g溶解在20～30mL无水乙醇中，然后加入3-溴丙酮酸乙酯5g。该混合物在70℃下反应2～3小时。反应结束后加入70～80mL冰水，过滤，得到的浅黄色固体2-(4-羟基苯基)噻唑-4-甲酸乙酯。步骤2.2-(4-羟基苯基)噻唑-4-甲酸乙酯1g溶解在10～20mL无水DMF中，然后加入无水碳酸钾1.63g在室温下搅拌15分钟。然后加入溴化苄1.42mL在80℃搅拌反应7～8小时。反应结束后加入70～80mL冰水，过滤，得到的白色固体2-(4-(苄氧基)苯基)噻唑-4-甲酸乙酯。步骤3.1g2-(4-(苄氧基)苯基)噻唑-4-甲酸乙酯加入到15～20mL无水甲醇中，然后加入0.83g无水氢氧化钾。该混合物在80℃下反应8～9小时。反应结束后，反应液调pH至5～6，倒入100～120mL冰水中，析出固体抽滤。得到中间产物2-(4-(苄氧基)苯基)噻唑-4-甲酸。0.4g中间产物2-(4-(苄氧基)苯基)噻唑-4-甲酸溶解到10～15mL二氯甲烷中，然后加入0.45～5mL氯化亚砜。反应液于50℃回流反应9～10小时。反应结束后，将中间产物2-(4-(苄氧基)苯基)噻唑-4-甲酰氯溶解到10～20mL二氯甲烷中，然后加入0.23mL1-(2-氨基乙基)哌啶。反应液于50℃回流反应5～6小时。用硅胶层析得到化合物2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)噻唑-4-甲酰胺。反应合成路线如式所示：具体实施方式通过以下实施例进一步详细说明本专利技术，但本专利技术的范围并不受这些实施例的任何限制。实施例1.2-(4-羟基苯基)噻唑-4-甲酸乙酯的制备。4-羟基硫代苯甲酰胺酯3.93g溶解在20mL无水乙醇中，然后加入3-溴丙酮酸乙酯5g。该混合物在70℃下反应2小时。反应结束后加入70mL冰水，过滤，得到的浅黄色固体2-(4-羟基苯基)噻唑-4-甲酸乙酯。产率90％。熔点：78-80℃。1HNMR(500MHz，DMSO)δ10.11(s，1H)，8.44(s，1H)，7.80(m，2H)，6.90(m，2H)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)。13CNMR(126MHz，DMSO)δ168.0，160.7，159.9，146.5，128.1，127.7，123.6，115.90，60.6，14.1.实施例2.2-(4-(苄氧基)苯基)噻唑-4-甲酸乙酯的制备。2-(4-羟基苯基)噻唑-4-甲酸乙酯1g溶解在10mL无水DMF中，然后加入无水碳酸钾1.63g在室温下搅拌15分钟。然后加入溴化苄1.42mL在80℃搅拌反应8小时。反应结束后加入80mL冰水，过滤，得到的白色固体，产率91％。熔点：111-113℃。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.09(s，1H)，8.01-7.90(m，2H)，7.50-7.29(m，5H)，7.08-6.98(m，2H)，5.12(s，2H)，4.44(q，J＝7.1Hz，2H)，1.43(t，J＝7.1Hz，3H)。13CNMR(126MHz，CDCl3)δ168.7，161.6，160.8，147.9，136.4，128.5，128.7，128.2，127.5126.3，126.0，115.2，70.2，61.5，14.4。实施例3.2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)噻唑-4-甲酰胺(目标产物)的制备。1g2-(4-(苄氧基)苯基)噻唑-4-甲酸乙酯加入到15mL无水甲醇中，然后加入0.83g无水氢氧化钾。该混合物在80℃下反应9小时。反应结束后，反应液调pH至5，倒入100mL冰水中，析出固体抽滤。得到中间产物2-(4-(苄氧基)苯基)噻唑-4-甲酸。产物不经纯化直接用于下一步反应。0.4g中间产物2-(4-(苄氧基)苯基)噻唑-4-甲酸溶解到10mL二氯甲烷中，然后加入0.45mL氯化亚砜。反应液于50℃回流反应10小时。反应结束后，将中间产物2-(4-(苄氧基)苯基)噻唑-4-甲酰氯溶解到10mL二氯甲烷中，然后加入0.23mL1-(2-氨基乙基)哌啶。反应液于50℃回流反应6小时。用硅胶层析得到化合物2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)噻唑-4-甲酰胺。黄色固体，产率26％。熔点：101-103℃。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，8.00(s，1H)，7.95-7.88(m，2H)，7.49-7.30(m，5H)，7.08-7.01(m，2H)，5.13(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有如下结构的2‑苯基噻唑衍生物2‑(4‑(苄氧基)苯基)‑N‑(2‑(哌啶‑1‑基)乙基)噻唑‑4‑甲酰胺。

【技术特征摘要】
1.一种具有如下结构的2-苯基噻唑衍生物2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)噻唑-4-甲酰胺。2.一种权利要求1所述的2-苯基噻唑衍生物的制备方法，其特征在于将3-溴丙酮酸乙酯与4-羟基硫代苯甲酰胺反应之后获得2-(4-羟基苯基)噻唑-4-甲酸乙酯再与溴化苄反应之后利用碱水解脱酯得到2-(4-(苄氧基)苯基)噻唑-4-甲酸。再与氯化亚砜反应制得中间产物2-(4-(苄氧基)苯基)噻唑-4-甲酰氯。所得的中间产物与1-(2-氨基乙基)哌啶反应得到2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)噻唑-4-甲酰胺。3.根据权利要求2所述的2-苯基噻唑衍生物的制备方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：史大华，马晓冬，刘玉委，唐总明，闵威，刘玮炜，宋梦秋，宋晓凯，陈静，董彤，
申请(专利权)人：淮海工学院，
类型：发明
国别省市：江苏,32