The invention discloses a 2, 5 dimethylol 3, 6 two methylpyrazine (Liguzinediol) synthesis process, this method with ethyl acetoacetate as raw materials, generating 2 hydroxyl imino ethyl acetoacetate via nitrosation, through palladium carbon catalytic reduction, condensation and aromatization of generation 3, 6 two methylpyrazine 2, 5 two formic acid ethyl ester two, then obtained by reduction of liguzinediol. The process is easy to get, mild reaction, simple operation, easy separation and purification, low cost, suitable for industrial production.
【技术实现步骤摘要】
一种2，5-二羟甲基-3，6-二甲基吡嗪的合成工艺
本专利技术涉及一种2，5-二羟甲基-3，6-二甲基吡嗪(Liguzinediol)的合成工艺，属于药物合成技术
技术介绍
2，5-二羟甲基-3，6-二甲基吡嗪(liguzinediol)是对川芎嗪(ligustrazine)进行结构修饰而得到的单体化合物，对正常SD大鼠心脏具有正性肌力作用，且无心律失常等不良反应；作用机制研究表明，liguzinediol通过作用于心肌细胞内的SERCA2a靶点发挥正性肌力作用；另外，通过药代动力学研究，liguzinediol在SD大鼠中的代谢产物以及生物利用度也已明确。通过一系列的研究表明，liguzinediol是一种潜在的治疗心衰的药物。中国专利(ZL200810157140.4)、美国专利(US8,158,630B2)及澳大利亚专利(AU2010200453)公开的liguzinediol的合成方法，它是以川芎嗪为反应原料，通过双氧水氧化合成重要中间体N，N’-二氧-2，3，5，6-四甲基吡嗪，再在乙酸酐中经Boekelheide重排得到2，5-二乙酰氧甲基-3，6-二...
【技术保护点】
一种2，5‑二羟甲基‑3，6‑二甲基吡嗪的合成方法，其特征在于，以乙酰乙酸乙酯为原料，通过亚硝化反应生成2‑羟亚胺基乙酰乙酸乙酯，经过钯‑碳催化还原、缩合、芳构化生成3，6‑二甲基吡嗪‑2，5‑二甲酸二乙酯，再经还原得到2，5‑二羟甲基‑3，6‑二甲基吡嗪，具体合成步骤为：(1)乙酰乙酸乙酯中加入冰醋酸，5℃以下缓慢滴加配制好的亚硝酸钠水溶液，继续搅拌半小时，静置，分出有机层，洗涤，干燥，浓缩，得2‑羟亚胺基乙酰乙酸乙酯；(2)在高压反应釜中加入2‑羟亚胺基乙酰乙酸乙酯、钯‑碳、有机溶剂、碱及还原剂，TLC监测原料反应完全后，抽滤，滤液继续搅拌，浓缩，滤出固体，干燥，得3，...
【技术特征摘要】
1.一种2，5-二羟甲基-3，6-二甲基吡嗪的合成方法，其特征在于，以乙酰乙酸乙酯为原料，通过亚硝化反应生成2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯，经过钯-碳催化还原、缩合、芳构化生成3，6-二甲基吡嗪-2，5-二甲酸二乙酯，再经还原得到2，5-二羟甲基-3，6-二甲基吡嗪，具体合成步骤为：(1)乙酰乙酸乙酯中加入冰醋酸，5℃以下缓慢滴加配制好的亚硝酸钠水溶液，继续搅拌半小时，静置，分出有机层，洗涤，干燥，浓缩，得2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯；(2)在高压反应釜中加入2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯、钯-碳、有机溶剂、碱及还原剂，TLC监测原料反应完全后，抽滤，滤液继续搅拌，浓缩，滤出固体，干燥，得3，6-二甲基吡嗪-2，5-二甲酸二乙酯；(3)在3，6-二甲基吡嗪-2，5-二甲酸二乙酯中加入反应溶剂、硼氢化钠、金属盐，搅拌反应1～2h，浓缩，向加入适量水，减压浓缩，用二氯甲烷萃取，浓缩，得粗品2，5-二羟甲基-3，...
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