本发明专利技术提供了一种取代苯基呋喃甲酰基吡唑类化合物，其结构通式如式（I）所示；其中，所述R基为氢、卤素、硝基、羟基、碳原子数为1～4的烷基或烷氧基中一个或多个。本发明专利技术提供的化合物不仅制备方法简单、产率高、结构新颖，还具有良好的抑制PDE4的活性，其抑制效果最佳可达到IC50为1.7±0.3μM；所述化合物作为PDE4抑制剂，在预防与治疗磷酸二酯酶调控的疾病中具有潜在的应用价值，如在哮喘和慢性肺梗阻疾病治疗中的应用。
A substituted phenyl furazolyl pyrazole compound and its preparation and Application
The invention provides a substituted phenyl furanoyl pyrazole compound, its structure general formula (I) is shown, wherein the R base is one or more of alkyl or alkoxy groups with hydrogen atom, halogen, nitro group, hydroxyl group and carbon atom number 1~4. The present invention provides compounds has the advantages of simple preparation method, high yield, novel structure, but also has good inhibition of PDE4 activity, the best inhibitory effect can reach IC50 1.7 + 0.3 M; the compounds as PDE4 inhibitors have potential application in the prevention and treatment of the disease in the regulation of phosphodiesterase, application such as in the treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease.
【技术实现步骤摘要】
一种取代苯基呋喃甲酰基吡唑类化合物及其制备方法和应用
本专利技术属于杂环化合物合成领域，具体地，涉及一种取代苯基呋喃甲酰基吡唑类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
磷酸二酯酶IV（PDE4）是参与免疫、炎症和呼吸道平滑肌细胞中环腺苷酸（cAMP）代谢的主要酶，能特异性水解cAMP生成5’-AMP，降低胞内cAMP水平，使胞内cAMP/cGMP比例失衡，从而引发哮喘（BrainRes.Bull.2016,122,255-262；李峰，2008，山东大学硕士学位论文）。慢性阻塞性肺病和哮喘是两种常见的呼吸系统疾病，已成为世界范围内严重威胁人民健康的疾病(Bioorg.Med.Chem.Lett,2015,25,4610-4614)。慢性阻塞性肺病（chronicobstructivepulmonarydiseases,COPD）是一种严重的慢性呼吸系统疾病，它与肺部吸入有害气体和颗粒所产生的异常炎症有关，以不完全可逆的气流受阻为特征，病变呈渐进性发展，严重影响患者的劳动能力和生活质量（中华中医药学刊，2010,28,1857-1860）。哮喘是由多种炎症细胞参与的慢性气道炎症，常伴有广泛而多变的气流阻塞，这种气道阻塞是可逆的（中国实用内科杂志，2013,33,615-622）。世界卫生组织（WHO）估计，到2020年，COPD可能成为人类第三致死原因（徐斐，2008，南京医科大学博士学位论文）。虽然目前对于这两种疾病的治疗，已开发出一些药物用来减轻病人的痛苦，但是尚无可以根治这两种疾病的药物和方法。而其中PDE4抑制剂通过降低PDE4的活性，可抑制气道平滑肌内cAMP的水解，提高胞内cAMP水平，达到松弛气管平滑肌与抗炎效果，从而降低慢性阻塞性肺病和哮喘的发病率（Eur.J.Pharmacol.2015,746,14-21）。因此，寻求高效的PDE4抑制活性的化合物对于预防和治疗慢性阻塞性肺病和哮喘具有极大的实际意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种取代苯基呋喃甲酰基吡唑类化合物。本专利技术通过在与呋喃相连的芳香环上取代不同的基团，制备得到取代苯基呋喃甲酰基吡唑类化合物。所述化合物具有良好的抑制磷酸二酯酶IV（PDE4）的活性，可作为PDE4抑制剂应用于哮喘和慢性肺梗阻疾病的预防与治疗。本专利技术的另一目的在于提供所述取代苯基呋喃甲酰基吡唑类化合物的制备方法。本专利技术的再一目的在于提供所述取代苯基呋喃甲酰基吡唑类化合物的应用。本专利技术的上述目的是通过以下方案予以实现的：本专利技术所述取代苯基呋喃甲酰基吡唑类化合物，其结构同时如式（I）所示：其中，所述R基为氢、卤素、硝基、羟基、碳原子数为1～4的烷基或烷氧基中的一个或多个。优选地，所述R基为氢、2-氯基、3-氯基、4-氯基、2-氟基、3-氟基、4-氟基、4-溴基、2，4-二氟基、2，6-二氟基、4-甲基、4-甲氧基、2-硝基、3-硝基或4-硝基中至少一种。更优选地，所述R基为4-甲基、4-甲氧基、2，4-二氟基、2，6-二氟基、4-氯基、4-氟基或4-硝基中至少一种。本专利技术同时还保护所述取代苯基呋喃甲酰基吡唑类化合物的制备方法，包括如下步骤：S1在稀释剂存在条件下，式（III）所示化合物与SOCl2反应，制备式（II）化合物；S2.在稀释剂和缚酸剂存在条件下，式（II）化合物与3,5-二甲基吡唑进行反应，分离得到式（I）化合物；。其中，式（III）化合物可参考现有技术进行制备。例如，R为氢的苯基取代呋喃甲酸可以以呋喃甲酸为起始原料，经Meerwein芳基化反应制得（(a)ChineseJournalofOrganicChemistry.,2010,30(10),1482-1491；(b)ChineseJournalofOrganicChemistry.,2007,27(10),1300-1304），反应过程如下所示；R为其它取代基的苯基取代呋喃甲酸也可以参照上述方法制备得到。优选地，步骤S2中先将稀释剂、部分缚酸剂和3,5-二甲基吡唑混合，再缓慢加入式（II）所示化合物及余下的缚酸剂，升温反应。优选地，步骤S1中稀释剂、式（III）所示化合物与SOCl2的摩尔比为（40～80）：（1～1.5）：（1～3）。更优选地，步骤S1中稀释剂、式（III）所示化合物与SOCl2的摩尔比为60：1：1.5。优选地，步骤S2中稀释剂、式（II）所示化合物与3,5-二甲基吡唑的摩尔比优选为（40～80）：（1～1.5）：（1～5）。更优选地，步骤S2中稀释剂、式（II）所示化合物与3,5-二甲基吡唑的摩尔比优选为：60：1：2.5。优选地，步骤S2的反应温度为0～160℃；反应时间为3～15h。更优选地，步骤S2的反应温度为40～60℃；反应时间为8h。优选地，所述稀释剂为惰性有机溶剂，选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、甲基异丁酮、乙腈、丙腈、丁腈、乙醚、石油醚、二异丙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、二乙二醇单甲醚或二乙二醇单乙醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二甲基亚砜、二恶烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺。更优选地，所述稀释剂选自苯、甲苯、四氢呋喃或二氯甲烷。优选地，所述缚酸剂为氢氧化钠、碳酸钾、乙醇钠、三乙胺、三甲胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基苄胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N,N-二甲基氨基吡啶、二氮杂二环辛烷、二氮杂二环壬烯或二氮杂二环十一碳烯。更优选地，所述缚酸剂为氢氧化钠。本专利技术同时还保护所述取代苯基呋喃甲酰基吡唑类化合物作为PDE4抑制剂的应用。优选地，所述取代苯基呋喃甲酰基吡唑类化合物在制备治疗哮喘和慢性阻塞性肺病药物中的应用。与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：本专利技术提供的取代苯基呋喃甲酰基吡唑类化合物不仅制备方法简单、产率高、结构新颖，还具有良好的抑制PDE4的活性，其抑制效果最佳可达到IC50为1.7±0.3μM；所述化合物作为PDE4抑制剂，在预防与治疗磷酸二酯酶调控的疾病中具有潜在的应用价值，如在哮喘和慢性肺梗阻疾病治疗中的应用。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步的解释说明，但具体实施例并不对本专利技术作任何限定。除非特别说明，实施例中所涉及的试剂、方法均为本领域常用的试剂和方法。实施例1：化合物I-3的制备在装有温度计的50mL三口烧瓶中加入15mmol3,5-二甲基吡唑与10mL二氯甲烷，室温下滴加含15mmol氢氧化钠的10%(wt.)氢氧化钠水溶液，控制滴加速度在每秒一滴，使温度保持在室温。待氢氧化钠水溶液滴加完毕后，滴加含有7.5mmol5-(4-氯苯基)-2-呋喃甲酰氯的二氯甲烷溶液10mL，控制滴加速度在每秒一滴。滴加完毕，慢慢升温至50℃，在50℃反应3～10h。反应完毕后，过滤，去除沉淀，旋蒸滤液以去除溶剂，得到淡黄色固体。用硅胶柱（洗脱剂为：石油醚/乙酸乙酯V/V＝5/1）分离得到I-3化合物，收率：73%。化合物I-3的结构如下，名称为(3，5-二甲基-1H-吡唑基）（N’-5-（4-氯苯基）-2-呋喃甲酰基）甲本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种取代苯基呋喃甲酰基吡唑类化合物，其特征在于，所述取代苯基呋喃甲酰基吡唑类化合物的结构通式如式（I）所示：
【技术特征摘要】
1.一种取代苯基呋喃甲酰基吡唑类化合物，其特征在于，所述取代苯基呋喃甲酰基吡唑类化合物的结构通式如式（I）所示：其中，所述R基为氢、卤素、硝基、羟基、碳原子数为1～4的烷基或烷氧基中一个或多个。2.根据权利要求1所述取代苯基呋喃甲酰基吡唑类化合物，其特征在于，所述R基为氢、2-氯基、3-氯基、4-氯基、2-氟基、3-氟基、4-氟基、4-溴基、2，4-二氟基、2，6-二氟基、4-甲基、4-甲氧基、2-硝基、3-硝基或4-硝基中至少一种。3.根据权利要求1所述取代苯基呋喃甲酰基吡唑类化合物，其特征在于，所述R基为4-甲基、4-甲氧基、2，4-二氟基、2，6-二氟基、4-氯基、4-氟基或4-硝基中至少一种。4.一种权利要求1～3任一所述取代苯基呋喃甲酰基吡唑类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1.在稀释剂存在条件下，式（III）所示化合物与SOCl2反应，制备式（II）化合物；；S2.在稀释剂和缚酸剂存在条件下，式（II）化合物与3,5-二甲基吡唑进行反应，分...
【专利技术属性】
技术研发人员：崔紫宁，胡德坤，宋高鹏，向绪稳，陶辉，刘星宇，
申请(专利权)人：华南农业大学，
类型：发明
国别省市：广东,44
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