本发明专利技术提供了一种（Ｒ）－２－环戊基－２－［４－（喹啉－２－基甲氧基）苯基］乙酸的酶法合成方法。通过脂肪酶的催化合成该药物，工艺简单，反应条件温和，成本低，收率高，总收率可达２７％，且不易造成污染。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种(R)-2-环戊基-2-乙酸的合成方法，具体地说涉及一种(R)-2-环戊基-2-乙酸的酶法合成方法。
技术介绍
(R)-2-环戊基-2-乙酸为白三烯合成抑制剂，有抗水肿、多核细胞(PMNL)浸润、关节炎及哮喘作用。目前正在进行二期临床试验。(尤启冬，林国强.手性药物.北京化学工业出版社，2004.)。到目前为止，(R)-2-环戊基-2-乙酸仅有化学合成法的报道(Mohrs K，Raddatz S，Perzborn E，et al.Substd.4-(quino-line-2-yl-methoxy)phenyl-acitic acid derivs.EP344519，US4970215)，这些合成路线的收率都比较低，摩尔总收率都在8％左右；化学合成的条件比较苛刻，需在低温下操作，工业化难度比较大；合成步骤较多，而且对环境也很不友好，不符合现在倡导的绿色友好化学的主题。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于提供一种(R)-2-环戊基-2-乙酸的酶法合成方法，以解决现有技术中操作复杂、难度大、步骤多、对环境污染大等缺陷。本专利技术提供了一种如通式2的(R)-2-环戊基-2-乙酸的酶法合成方法，该方法包括如下步骤将通式1的2-环戊基-2-乙酸X酯100-200mg溶解在10-30ml有机溶剂中，然后与pH＝7.2-8.5的TRis-HCl缓冲溶液中的10-20mg脂肪酶进行反应，37-40℃反应48-96小时，反应结束后过滤，残留物用乙酸乙酯/水萃取，取有机相蒸浓，加浓盐酸调pH值至2-3，得到通式2的(R)-2-环戊基-2-乙酸；其中通式1 通式2 其中R1为甲基或乙基；R2为 或 其中优选的R1为甲基，优选的R2为 优选的有机溶剂为正己烷。脂肪酶来源Lipase acrylic resin from Candida Antarctica，Sigma；Lipase from Candida Antarctica，Fluka；Lipase from Candida Rugosa，Sigma；Lipase from Hog Pancrease，上海化学试剂公司；Lipase fromPorcine Pancreas，上海源聚生物科技有限公司；Esterase from RhizopusOryzae，Fluka；固定化脂肪酶L-C，L-A，上海圆澄生物化工有限公司用酶法合成(R)-2-环戊基-2-乙酸，成本低，合成路线短，同时能提高收率和光活性，总收率可达27％且不易造成污染。该方法的优点是可以避免在化学合成中的基团保护和去保护的操作，将原本7步的合成反应缩减为3步，使反应条件温和化和简单化。具体实施例方式实施例1取化合物2-环戊基-2-乙酸甲酯100mg(0.27mmol)，正己烷20ml，脂肪酶10mg，TRis-HCl缓冲溶液(pH7.2)，在37℃摇床中以200r/min振荡反应72h。反应结束后过滤，残留物用20ml乙酸乙酯/水萃取，取有机相蒸浓，加浓盐酸调pH值至2，获得产物(R)-2-环戊基-2-乙酸。其反应式 实施例2取化合物2-环戊基-2-乙酸甲酯200mg(0.54mmol)，正己烷20ml，脂肪酶20mg，TRis-HCl缓冲溶液(pH7.2)，在37℃摇床中以200r/min振荡反应72h。反应结束后过滤，残留物用20ml乙酸乙酯/水萃取，取有机相蒸浓，加浓盐酸调pH值至3，获得产物(R)-2-环戊基-2-乙酸。实施例3取化合物2-环戊基-2-乙酸乙酯100mg(0.27mmol)，正己烷30ml，脂肪酶10mg，TRis-HCl缓冲溶液(pH8.5)，在37℃摇床中以200r/min振荡反应48h。反应结束后过滤，残留物用20ml乙酸乙酯/水萃取，取有机相蒸浓，加浓盐酸调pH值至3，获得产物(R)-2-环戊基-2-乙酸。反应过程中定性分析采用TLC法。以活化硅胶G板为载体，乙酸乙酯和石油醚(2∶8v/v)为展开剂，紫外显色。底物和产物的分析采用HPLC法。采用色谱柱Diamonsil C18，Φ4.6×150mm；以甲醇为流动相进行洗涤，流速0.9mL/min；在270nm处检测。HPLC分析所用样品均取自有机相，并根据有机相中的底物初始浓度和产物浓度计算产率。权利要求1.一种(R)-2-环戊基-2-乙酸的酶法合成方法，其特征在于包括如下步骤将通式1的2-环戊基-2-乙酸X酯100-200mg溶解在10-30ml有机溶剂中，然后与pH＝7.2-8.5的TRis-HCl缓冲溶液中的10-20mg脂肪酶进行反应，37-40℃反应48-96小时，反应结束后过滤，残留物用乙酸乙酯/水萃取，取有机相蒸浓，加浓盐酸调pH值至2-3，得到通式2的(R)-2-环戊基-2-乙酸；其中通式1 通式2 其中R1为甲基或乙基；R2为 或2.根据权利要求1所述的酶法合成方法，其特征在于R1为甲基。3.根据权利要求1所述的酶法合成方法，其特征在于R2为4.根据权利要求1所述的酶法合成方法，其特征在于R1为甲基，R2为5.根据权利要求1所述的酶法合成方法，其特征在于所述的有机溶剂为正己烷。全文摘要本专利技术提供了一种(R)－2－环戊基－2－乙酸的酶法合成方法。通过脂肪酶的催化合成该药物，工艺简单，反应条件温和，成本低，收率高，总收率可达27％，且不易造成污染。文档编号C12P17/10GK1814770SQ200510110579公开日2006年8月9日 申请日期2005年11月22日 优先权日2005年11月22日专利技术者朱利民, 王慧鹏 申请人:东华大学本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种（Ｒ）－２－环戊基－２－［４－（喹啉－２－基甲氧基）苯基］乙酸的酶法合成方法，其特征在于包括如下步骤：将通式１的２－环戊基－２－［４－（喹啉－２－基甲氧基）苯基］乙酸Ｘ酯１００－２００ｍｇ溶解在１０－３０ｍｌ有机溶剂中，然后与ｐＨ＝７．２－８．５的ＴＲｉｓ－ＨＣｌ缓冲溶液中的１０－２０ｍｇ脂肪酶进行反应，３７－４０℃反应４８－９６小时，反应结束后过滤，残留物用乙酸乙酯／水萃取，取有机相蒸浓，加浓盐酸调ｐＨ值至２－３，得到通式２的（Ｒ）－２－环戊基－２－［４－（喹啉－２－基甲氧基）苯基］乙酸；其中通式１：＊＊＊通式２：＊＊＊其中Ｒ↓［１］为甲基或乙基；Ｒ↓［２］为＊、＊、＊或＊。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：朱利民，王慧鹏，
申请(专利权)人：东华大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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