氨基酸衍生物的制备方法及其应用技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的新氨基酸衍生物及其可药用盐．式中Ｒ－［１］，Ｒ－［２］，Ｒ－［３］．Ｒ－［４］，Ｒ－［５］和Ｒ－［６］的含义如说明书所述．本发明专利技术也介绍了所述氨基酸衍生物及其可药用盐的制备方法和应用．（*该技术在2006年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的氨基酸衍生物及其在药物学方面可接受的盐类。尤其是它涉及的新氨基酸衍生物及其在药物学方面可接受的盐类具有下列药理活性诸如对于免疫缺损宿主的被抑制的骨髓细胞集落形成能力有恢复作用，对于免疫缺损宿主的被抑制的抗体形成能力有恢复作用，对肿瘤转移或类似情况有抑制活性;叙述了它们的制备方法，和含有上述氨基酸及其盐的药物组合物。 因此，本专利技术的一个目的是提供新氨基酸衍生物和其在药物学方面可接受的盐类。 本专利技术的另一目的是提供上述氨基酸衍生物和其在药物学方面可以接受的盐类的制备方法，包括制备上述氨基酸及其盐的合成方法和用在一营养培养基中培养属于双毛壳孢属(Discosia)菌株的制备在那些化合物中的一个特殊化合物的发酵方法。 本专利技术的目的化合物能用下式(Ⅰ)表示。 其中R1是氢，氨基或一保护的氨基， R2是氢，羧基或一保护的羧基， R3是氢，羧基或一保护的羧基， R4是低级烷基，氨基(低级)烷基，保护的氨基(低级)烷基，氨甲酰基(低级)烷基或保护的氨甲酰基(低级)烷基， R5是氢或低级烷基，和 R6是氢，或(低级)烷基它们可以有一个(或多个)合适的取代基或杂环(低级)烷基。 按照本专利技术，该新氨基酸衍生物(Ⅰ)能用各种方法制备。 〔用合成方法制备〕 R1a是一保护的氨基， R2a是一保护的羧基， R4a是保护的氨甲酰基(低级)烷基和 R6b是氨甲酰基(低级)烷基。 起始化合物(Ⅲa)能用下列方法制备。 其中R2，R3，R5和R6各定义如上， R7是氨基或一保护的氨基，和 R7a是一保护的氨基。 本专利技术目的化合物的制备方法详细说明如下。 方法Ⅰ 化合物(Ⅰ)或其盐能用化合物(Ⅱ)或它的羧基活泼衍生物或其盐和化合物(Ⅲa)或它的氨基活泼衍生物或其盐反应来制备。 化合物(Ⅲa)在氨基上的合适的活泼衍生物可以包括将化合物(Ⅲa)和羰基化合物诸如醛，酮或类似物反应形成的席夫碱类型的亚胺或它的互变的烯胺型异构体;将化合物(Ⅲa)和甲硅烷基化合物诸如N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，N-三甲基甲硅烷基乙酰胺，双(三甲基甲硅烷基)脲或类似物反应形成的甲硅烷基衍生物;用化合物(Ⅲa)和三氯化磷或光气，及类似物反应形成的衍生物。 化合物(Ⅱ)和(Ⅲa)的合适的盐可参看化合物(Ⅰ)例举的那些盐。 化合物(Ⅱ)在羧基上的合适的活泼衍生物可包括酰卤，酸酐，活性酰胺，活性酯，及类似物。合适的例子可以是酰氯，叠氮酸;混合酸酐可与下列酸形成诸如取代磷酸(例如，二烷基磷酸，苯基磷酸，二苯基磷酸，二苄基磷酸，卤代磷酸等等)，二烷基亚磷酸亚硫酸，硫代硫酸，低级链烷磺酸(例如，甲磺酸，乙磺酸等等)，硫酸，烷基碳酸，脂肪族羧酸(例如，新戊酸，戊酸，异戊酸，2-乙基丁酸或三氯乙酸等等)或芳香族羧酸(例如苯甲酸，等等);对称的酸酐;与咪唑，4-取代咪唑，二甲基吡唑，三唑或四唑形成的活性酰胺;或活性酯(例如，氰基甲基酯，甲氧基甲基酯，二甲基亚氨基甲基〔(CH3)2＝CH-〕酯，乙烯基酯，块丙基酯，对-硝基苯基酯，2，4-二硝基苯基酯，三氯苯基酯，五氯苯基酯，甲磺酰基苯基酯，苯基偶氮苯基酯，苯基硫代酯，对-硝基苯基硫代酯，对-羟甲苯基硫代酯，羧基甲基硫代酯，吡喃基酯，吡啶基酯，四氢吡啶基酯，8-喹啉基硫代酯，等等)，或与N-羟基化合物(例如，N，N-二甲基羟基胺，1-羟基-2-(1H)-吡啶酮，N-羟基琥珀酰亚胺，N-羟基邻苯二甲酰亚胺，1-羟基-6-氯-1H-苯并三唑，等等)，及类似物形成的酯。可根据所用化合物(Ⅱ)的类型任意选择这些活性衍生物。 反应通常在常用溶剂中进行诸如水，丙酮，二噁烷，乙腈，氯仿，二氯甲烷，氯化乙烯，四氢呋喃，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，吡啶或对反应无不利影响的任何其它有机溶剂。这些常用溶剂也可与水混合使用。 当化合物(Ⅱ)在反应中用游离酸或其盐的形式使用时，反应最好在有常用的缩合剂存在时进行缩合剂有诸如N，N′-二环己基碳二亚胺，N-环己基-N′-吗啉代乙基碳二亚胺，N-环己基-N′-(4-二乙基氨基环己基)碳二亚胺，N，N′-二乙基碳二亚胺，N，N′-二异丙基碳二亚胺，N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺，N，N′-羰基双-(2-甲基咪唑)，五亚甲基乙烯酮-N-环己基亚胺，二苯基乙烯酮-N-环己基亚胺，乙氧基乙炔，1-烷氧基-1-氯代乙烯，三烷基亚磷酸盐，乙基多磷酸盐，异丙基多磷酸盐，氯化氧磷，三氯化磷，亚硫酰氯，草酰氯，三苯基膦，2-乙基-7-羟基苯并异噁唑盐，2-乙基-5-(间-磺基苯基)异噁唑氢氧化物分子内盐，1-(对-氯苯磺酰基氧)-6-氯-1H-苯并三唑;用N，N-二甲基甲酰胺与亚硫酰氯，光气，氯化氧磷，等等反应制得的所谓维尔斯迈尔(Vilrmeier)试剂，或类似物。 反应也可以在无机或有机碱存在时进行诸如碱金属碳酸氢盐，三(低级)烷基胺，吡啶，N-(低级)烷基吗啉，N，N-二(低级)烷基苄胺，或类似物。反应温度并不紧要，反应常在冷却或室温中进行。 方法2 化合物(Ⅰb)或其盐能用化合物(Ⅰa)或其盐经氨基保护基团的消去反应来制备。 化合物(Ⅰa)和(Ⅰb)的合适的盐可参看化合物(Ⅰ)例举的那些盐。 消去反应按常规方法进行诸如水解，还原，用亚氨基卤化试剂，亚氨基醚化试剂处理化合物(Ⅰa)(其中R1a为酰氨基)的一种方法，必要时，再将产物进行水解，或类似的反应。水解可包括用酸或碱或肼及类似的方法。这些方法可随要消去的保护基团的类型来选择。 在这些方法中，酸水解是一种最普通和最好的方法用来消去保护基团诸如取代的或未取代的烷氧基羰基，例如，叔-戊烷氧基羰基;低级链烷酰基(例如，甲酰基，乙酰基，等等);环烷氧基羰基;取代的或未取代的芳烷氧基羰基;芳烷基(例如，三苯甲基);取代的苯基硫代基取代的芳亚烷基;取代的亚烷基;取代的环亚烷基或类似基团。 合适的酸包括有机，无机酸或路易斯酸诸如甲酸，三氟乙酸，苯磺酸，对-甲苯磺酸。盐酸，氢溴酸，三卤化硼(例如，三氟化硼，三溴化硼，等等)，和类似物。 酸可根据要消去的保护基团的类型来选择。当消去反应用酸进行时，可有溶剂或没有溶剂。合适的溶剂包括水，常用的有机溶剂或其混合物。 用三氟乙酸的消去反应可在苯甲醚存在下进行。用肼水解通常用于消去邻苯二甲酰，琥珀酰型的氨基保护基。 用碱的水解最好用于消去酰基。合适的碱可包括，例如，无机碱诸如碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠，氢氧化钾，等等)，碱土金属氢氧化物(例如氢氧化镁，氢氧化钙，等等)，碱金属碳酸盐(例如碳酸钠，碳酸钾，等等)，碱土金属碳酸盐(例如碳酸镁，碳酸钙，等等)，碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠，碳酸氢钾，等等)，碱金属醋酸盐(例如醋酸钠，醋酸钾，等等)，碱土金属磷酸盐(例如磷酸镁，磷酸钙，等等)，碱金属磷酸氢盐(例如磷酸氢二钠，磷酸氢二钾，等等)，或类似物，和有机碱诸如三烷基胺(例如三甲基胺，三乙基胺，等等)，甲基吡啶，N-甲基吡咯烷，N-甲基吗啉，1，5-二氮杂二环〔4，3，0)壬-5-烯，1，4-二氮杂二环〔2.2.2〕辛烷，1，5-二氮杂二环〔5，本文档来自技高网...

【技术保护点】
式＊＊＊化合物的制备方法，其中Ｒ↑〔１〕是氢，氨基或保护的氨基，Ｒ↑〔２〕是氢，羧基或保护的羧基，Ｒ↑〔３〕是氢，羧基或保护的羧基，Ｒ↑〔４〕是低级烷基，氨基（低级）烷基，保护的氨基（低级）烷基，氨甲酰（低级）烷基或保护的氨 甲酰（低级）烷基，Ｒ↑〔５〕是氢或低级烷基和Ｒ↑〔６〕是氢，可有合适取代基（一个或多个）的芳（低级）烷基或杂环（低级）烷基，或其盐，包括（１）属于双毛壳孢Ｄｉｓｃｏｓｉａ种属的产生ＦＲ—９００４９０的菌株在营养剂中培养并从所 得的有ＦＲ—９００４９０的培养液中回收ＦＲ—９００４９０。（２）将式＊＊＊化合物，其中Ｒ↑〔１〕和Ｒ↑〔４〕各如前规定，或其在羧基上活泼的衍生物或其盐和式＊＊＊的化合物，其中Ｒ↑〔２〕，Ｒ↑〔３〕，Ｒ↑〔５〕和Ｒ↑〔６〕各如前规定，或其 在氨基上活泼的衍生物，或其盐进行反应生成式＊＊＊的化合物，其中Ｒ↑〔１〕，Ｒ↑〔２〕，Ｒ↑〔３〕，Ｒ↑〔４〕，Ｒ↑〔５〕和Ｒ↑〔６〕各如前规定，或其盐，或（３）将式＊＊＊的化合物，其中Ｒ↑〔２〕，Ｒ↑〔３〕，Ｒ↑〔４〕，Ｒ↑〔５〕和 Ｒ↑〔６〕各如前规定，和Ｒ↑〔１〕↓〔ａ〕是保护的氨基，或其盐经受氨基保护基的消去反应生成式＊＊＊的化合物，其中Ｒ↑〔２〕，Ｒ↑〔３〕，Ｒ↑〔４〕，Ｒ↑〔５〕和Ｒ↑〔６〕各如前规定，或其盐，或（４）将式＊＊＊的化合物，其中Ｒ↑〔１〕 ，Ｒ↑〔３〕，Ｒ↑〔４〕，Ｒ↓〔５〕和Ｒ↑〔６〕各如前规定，和Ｒ↑〔２〕↓〔ａ〕是一保护的羧基，或其盐经受羧基保护基的消去反应生成式＊＊＊的化合物其中Ｒ↑〔１〕，Ｒ↑〔３〕，Ｒ↑〔４〕，Ｒ↑〔５〕和Ｒ↑〔６〕各如前规定，或者盐，或（ ５）将式＊＊＊的化合物，其中Ｒ↑〔１〕，Ｒ↑〔２〕，Ｒ↑〔３〕，Ｒ↑〔５〕和Ｒ↑〔６〕各如前规定，和Ｒ↑〔４〕↓〔ａ〕是一保护的氨甲酰（低级）烷基，或者盐经受氨甲酰保护基的消去反应生成式＊＊＊的化合物，其中Ｒ↑〔１〕，Ｒ↑〔２〕，Ｒ↑〔 ３〕，Ｒ↑〔５〕和Ｒ↓〔６〕各如前规定，和Ｒ↑〔４〕↓〔ｂ〕是氨甲酰（低级）烷基，或其盐。...

【技术特征摘要】
GB 1985-3-4 8505481;GB 1985-8-22 8521016;GB 1985-11、式化合物的制备方法，其中R1是氢，氨基或保护的氨基，R2是氢，羧基或保护的羧基，R3是氢，羧基或保护的羧基，R4是低级烷基，氨基(低级)烷基，保护的氨基(低级)烷基，氨甲酰(低级)烷基或保护的氨甲酰(低级)烷基，R5是氢或低级烷基和R6是氢，可有合适取代基(一个或多个)的芳(低级)烷基或杂环(低级)烷基，或其盐，包括(1)属于双毛壳孢Discosia种属的产生FR-900490的菌株在营养剂中培养并从所得的有FR-900490的培养液中回收FR-900490。(2)将式化合物，其中R1和R4各如前规定，或其在羧基上活泼的衍生物或其盐和式的化合物，其中R2，R3，R5和R6各如前规定，...

【专利技术属性】
技术研发人员：寺野雄，鹤海泰久，濑户井宏行，桥本真志，向阪正信，
申请(专利权)人：藤药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]