光活性3-苯基缩水甘油酸酯的制法制造技术

本发明专利技术提供了一种光活性的３－苯基缩水甘油酸酯化合物的一种制备方法，包括：使具有立体选择性水解酯键的能力的酶作用于外消旋３－苯基缩水甘油酸酯（在苯基上取代的或未取代的），于是立体选择性地水解一种光活性异构体，然后从反应混合物中分离并收集它的对映体。（*该技术在2009年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及光活性3-苯基缩水甘油酸酯的一种新制备方法。作为地尔硫 氢氯化物(Dilthiazem hydrochlorede)(能用作寇状血管舒张药)和其它各种药用化合物的合成中间体的重要物质是光活性的3-苯基缩水甘油酸酯，在现有技术中，作为制备这种化合物的方法已有这样一种工艺，即将反式-3-(4-甲氧基苯基)缩水甘油酸甲酯水解成相应的羧酸，用光活性胺光学拆分该羧酸，然后进行酯化(日本公开专利13775/1985和13776/1985)。然而，上述方法涉及这样一种缺点，即它要包括许多步骤，而至于所希望的光活性反式-3-(4-甲氧基苯基)缩水甘油酸甲酯只能得到一种低纯度的油状物。为了克服这种缺点，本专利技术者作了深入的研究，结果发现了一种能够立即从外消旋的3-苯基缩水甘油酸酯的晶体形式获得所需光活性3-苯基缩水甘油酸酯化合物的方法，从而完成了本专利技术。更具体地说，根据本专利技术提供的是以下化学式 的3-苯基缩水甘油酸酯化合物的光活性异构体的制造方法，该方法包括(a)使具有立体选择性水解酯键能力的酶作用于外消旋的3-苯基缩水甘油酸酯化合物(1)，于是对其中的一种光活性异构体进行立体选择性水解;然后(b)从反应混合物中分离出对映体并收集之。附图说明图1是(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)缩水甘油酸甲酯的红外吸收光谱图;图2是该化合物的核磁共振光谱图;图3是该同样化合物的质谱图。尽管(Ⅰ)式所示的3-苯基缩水甘油酸酯化合物在环A上可以有一个选自低级烷基、低级烷氧基和卤原子的取代基，但在环A上无取代基的情况下，本专利技术的方法也可被同样地应用。取代基的例子可包括处于4位上的甲基、甲氧基或氯原子。酯基R通常是低级烷基，例如甲、乙基、异丙基或叔丁基。在本专利技术中，作为外消旋的3-苯基缩水甘油酸酯化合物的，不但可采用含有同量的(2S，3R)异构体和(2R，3S)异构体的化合物，也可采用含有这两种光活性异构体的任何化合物。能够使用于本专利技术的酶的例子包括一组被称为脂肪酶或酯酶的水解酶类。这些酶既可以是来源于微生物的物质，又可以是来源于动物细胞，更进一步可来源于植物细胞的物质。它们还可以是根据已知方法从含有这些水解酶的微生物细胞、动物细胞或植物细胞中提取的物质或市售商品。特定的例子可包括碱性脂肪酶(来源于无色杆菌属chromobacter，由wakoJunyaku公司制造)、脂肪酶(来源于色素杆菌(Chromobacteriumviscosum)，由ToyoJozo公司制造)、脂肪酶B无花果假单孢菌(Pseudiminasfiagi22-39B，由WakoJunyaku制造)、脂肪酶M(“Amdna”)10(来源于爪哇毛霉菌MucorJavanicus)由Amano制药公司制造)、脂肪酶型Ⅺ(来源于少根霉菌Rhizopusassuizus由美国的Sigma公司制造)、棕榈淀粉酶(来源于根霉菌属(Rhizopusdelemar)，由Tanabe制药公司制造)、脂肪酶NK-116(来源于日本根霉菌属(Rhizopusjaponicus)，由NagaseSaugyc公司制造)、脂肪酶N(来源于白根霉菌(Rhizopusniveus)，由NagaseAmano制药公司制造)、脂肪酶型Ⅶ(来源于柱念珠菌(Candidacylindracea)，由美国的Sigma公司制造)、脂肪酶(衍生自猪胰腺(Porcinepancreas)，由WakoJunyaku公司制造)、酯酶(来自猪肝，由美国的Sigma公司制造)胆固醇酯酶(衍生自念珠菌(CandidaJugosa)，由NagaseSangyo公司制造)等等。在本专利技术中，产生上述酶的微生物的培养液、收集自所述培养液的微生物细胞和所述微生物细胞的处理后产物也可被用作酶源。能够被用于本专利技术的微生物可以是那些具有能产生上述水解酶之能力的物质，例如，象霉菌，细菌、酵母和放线菌这类具有这种能力的微生物可被适当地使用。尤其是可包括作为霉菌的微生物，它们是曲霉(Aspergillus)属、镰刀菌(Fusarium)属、稻恶菌病菌(Gibberella)属、毛霉菌(Mucor)属、链孢霉(pora)属、木霉菌(Trich)属、根霉菌(Rhizopus)属;属于细菌的微生物，它们是无色杆菌(Achromobacter)属、产碱杆菌(Alcligenes)属、芽胞杆菌属、短钦细菌(Brevibacterium)属、棒状杆菌(Coryneba-cterium)属、普罗威登斯菌(Providencia)属、假单孢菌(Pseudomonas)属、沙霉菌(Serratia)属;作为酵母的微生物，它们是念珠菌(Candida)属或复膜泡酵母属(Succharomycopsis);作为放线菌的微生物，它们是诺苄氏菌(Nocardia)属。这类微生物的特定例子可包括例如犁头霉菌(Absidiacorymbifera)IFO4009(NRRL2982)IFO4010，棕曲霉(Aspergillusochiaccus)IFO4346，土麸霉(Aapergillusterreus)IFO6123(ATCC10020)，EusariumoxysporumIFO5942和ATCC659，茄病镰刀霉菌(Fusariumsolani)IFO5232，稻恶菌病菌(Gibberellarujikreoi)IFO5268，MucorangulimacrosporusIAM6149，卷枝毛霉(Mucorcircinelloides)IFO6746(ATCC42258)，黄色毛霉菌(Mucorflavus)IAM6143，易胞毛霉菌(Mucorfragilis)IFO6449，日内瓦毛霉菌(Mucorgenevensis)IAM6091，球形毛霉菌(Mucorglobosus)IFO6745，冻土毛霉菌(Mucorhiemalis)OUT1045和OUT1047，詹氏毛霉菌(Mucorjanssenil)OUT1050和IFO5398，爪哇毛霉菌(Mucorjavanicus)IFO4569、IFO4570、IFO4572和IFO5382，闪孢毛霉菌(Mucorjavanicus)IFO6337，Mucor碎囊毛霉菌(petrinsularis)IFO6751，密丛毛霉(Mucorplumbeus)IAM6117，普雷恩毛霉(Mucorpraini)IAM6120，微小毛霉菌(Mucorpusillus)IAM6122，总状毛霉菌(Mucorracemosus)IFO4581，多分枝毛霉菌(Mucorramannianus)IAM6128，下弯毛霉(Mucorrecurvus)IAM6129，林生毛霉(Mucorsilvaricus)IFO6753，刺囊毛霉(Mucorspinescens)IAM6071，细孢毛霉(Mucorsubcilissimns)IFO6338，粗糙链孢霉菌(Neurosporacrassa)IFO6068(ATCC10336)，无根根霉菌(Rhizopusarphizus)IFO5780(ATCC11145)，RhizopusdelemarATCC34612，日本根霉菌(Rizopustelema)IFO47本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备化学式（Ⅰ）＊＊＊（Ⅰ）〔其中环Ａ是取代的或未取代的苯基，而Ｒ是酯基〕的３－苯基缩水甘油酸酯化合物的光活性异构体的方法，包括：（ａ）使具有立体选择性水解酯键能力的酶作用于外消旋３－苯基缩水甘油酸酯化合物（１），于是对其中 的一种光活性异构体进行立体选择性水解，（ｂ）从反应混合物中收集分离出对映体并收集之。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：柴谷武尔，中道彦，松前裕明，
申请(专利权)人：田边制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]