亲环素旋转异构酶活性抑制剂制造技术

一种治疗动物的神经活性的方法，这种方法包括： 给动物施用有效量的式Ⅰ表示的免疫抑制环孢菌素和其药学上可接受的盐 ＊＊＊ Ⅰ 其中Ｒ↑［１］是ＭｅＢｍｔ或［３－去氧ＭｅＢｍｔ］或式Ⅲ所表示的基团： ＊＊＊ Ⅲ 其中位置２，３，和４分别具有构型Ｓ，Ｒ和Ｒ； 其中－Ｘ－Ｙ－通过一个双键或一个单键连接； 其中Ｒ↑［２］独自选自下组的Ａｂｕ，Ａｌａ，Ｔｈｒ，Ｖａｌ，和ｎｏｒＶａｌ； Ｒ↑［３］是Ｓａｒ； Ｒ↑［４］是ＭｅＬｅｕ； Ｒ↑［５］是Ｖａｌ； Ｒ↑［６］是ＭｅＬｅｕ； Ｒ↑［７］是Ａｌａ； Ｒ↑［８］是Ｄ－Ａｌａ； Ｒ↑［９］是ＭｅＬｅｕ； Ｒ↑［１０］是ＭｅＬｅｕ； Ｒ↑［１１］是Ｖａｌ或［Ｄ－ＭｅＶａｌ］。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及使用神经营养性亲环素抑制剂化合物的方法，该化合物对亲环素型亲免蛋白具有亲和性，它作为与亲免蛋白相关的酶活性的抑制剂，并且特别是作为亲环素的肽基脯氨酰异构酶或旋转异构酶酶活性的抑制剂。2.现有技术描述术语亲免蛋白是指许多作为主要的免疫抑制药物(环孢菌素A(CsA)，FK506和纳巴霉素)的受体的蛋白质。亲免蛋白的熟知种类是亲环素和FK506结合蛋白，例如FKBP。环孢菌素A与亲环素结合，FK506和纳巴霉素与FKBP结合。这些亲免蛋白-药物复合物干扰各种细胞内信号转导系统，特别是在免疫系统和神经系统中。众所周知亲免蛋白有肽基脯氨酰异构酶(PPIase)或旋转异构酶活性。已经测定出旋转异构酶活性在催化亲免蛋白顺反异构体的互变上起着一定的作用。亲免蛋白最先是在免疫组织中发现和研究的。本领域技术人员最初推测抑制亲免蛋白旋转异构酶活性会抑制T-细胞的增殖，因而将引起由免疫抑制药物如环孢菌素A，FK506和纳巴霉素表现出的免疫抑制活性。进一步的研究显示了抑制旋转异构酶的活性不足以满足免疫抑制剂活性。而免疫抑制似乎发生在免疫抑制药物和亲免蛋白的复合物的制剂中。已经表明亲免蛋白-药物复合物与三元蛋白靶(作为它们的作用模式)相互作用。就FKBP-FK506和FKBP-CsA来说，药物-亲免蛋白复合物与钙调磷酸酶结合，抑制了导致T-细胞增殖的T-细胞受体的信号传递。类似地，纳巴霉素和FKBP的复合物与RAFTI/FRAP蛋白相互作用，并且抑制IL-2受体的信号传递。已经发现亲免蛋白以高浓度存在于中枢神经系统中。亲免蛋白在中枢神经系统比在免疫系统中丰富10-50倍。在神经组织内，亲免蛋白似乎影响氧化氮的合成，神经递质的释放和神经元突起的延伸。令人惊奇地发现免疫抑制剂(如环孢菌素A)的皮摩尔浓度就能刺激PC12细胞和感觉神经元(也就是背根神经节细胞)的轴突生长。更特别的是，还发现对亲环蛋白高亲和性的药物是有效的旋转异构酶抑制剂并显示出极好的神经营养性效应。Snyder等，“亲免蛋白和神经系统”，自然医学，卷1，No.1，1995年1月，32-37。这些发现表明亲环蛋白旋转异构酶活性抑制剂在中枢神经系统(CNS)中治疗不同外周神经病和提高神经元再生方面的用途。研究表明，神经变性失调(如早老性痴呆和帕金森病)可能归因于神经营养物质的损耗(或减少效力)，这些物质在所说的失调中对紊乱所影响的神经元群体具有特异性。已经鉴定出许多在中枢神经系统中产生特异神经元群体的神经营养因子。例如，已经假设早老性痴呆是由神经生长因子(NGF)的减少或损耗造成的。于是人们提出用外源神经生长因子或其它神经营养蛋白(如脑衍生生长因子、神经胶质衍生生长因子、睫状神经营养因子和神经营养蛋白-3)来治疗SDAT病人以提高变性神经元群体的存活性。在不同神经疾病状态下，大蛋白运输到神经系统靶和大蛋白生物效力上的困难限制了这些蛋白的临床应用。对比之下，具有神经营养活性的免疫抑制药物比较小，并且表现出优异的生物效力和特异性。然而，当长期使用时，免疫抑制剂显示出许多潜在的严重副作用，这些副作用包括肾中毒，例如肾小球过滤损伤和不可逆间隙纤维化(Kopp等，1991，美国肾科学杂志1162)；神经缺损，例如不随意震颤，或非定域头痛之类的非特异性脑绞痛(De Groen等，1987，英国国家医学杂志，317861)；和具有血管高血压引起的并发症的血管高血压(Kahan等，1989，英国国家医学杂志，3211725)。本专利技术提供了包含小分子亲环素旋转异构酶抑制剂的免疫抑制亲环素抑制剂化合物和非免疫抑制亲环素抑制剂化合物，其旋转异构酶抑制剂在增大轴突突起和在促进神经元修复的不同神经病理学情况下，对于促进和刺激神经元生长和再生方面非常有效。这些情况包括增大轴突突起和促进神经元生长和再生，以便治疗物理损害或糖尿病之类的疾病状态造成的神经损伤，所说的神经损伤包括外周神经损伤、运动神经元损伤、中枢神经系统(脊髓和脑)的损伤(包括脊髓神经元和脑神经元的损伤)、与中风有关的脑损伤，同时可以治疗与神经变性有关的神经紊乱，包括帕金森病和早老性痴呆。专利技术概要本专利技术涉及使用神经营养亲环素抑制剂化合物的方法，该化合物对亲环素型亲免蛋白具有亲和性，这种抑制剂化合物作为与亲免蛋白相关的酶活性的抑制剂，并且特别是作为肽基脯氨酰异构酶或旋转异构酶活性的抑制剂。本专利技术的一个优选实施方案是治疗动物的神经活性的方法，这种方法包含给动物施用式I所代表的有效量的免疫抑制环孢菌素和药学上可以接受的盐，其中R1是MeBmt或或式III所代表的基团，其中位置2，3和4各自具有构型S，R和R；其中-X-Y以一个双键或一个单键相连；其中，R2独立选自由下列物质组成的组Abu，Ala，Thr，Val，和norVal；R3是Sar；R4是MeLeu；R5是Val；R6是MeLeu；R7是Ala；R8是D-Ala；R9是MeLeu；R10是MeLeu；和R11是Val或。本专利技术的另一个优选实施方案是治疗动物的神经活性的方法，这种方法包括给动物施用式IV的有效量的非免疫抑制环孢菌素，其中R1是MeBmt或二氢MeBmt或者式III所代表的基团；其中位置2，3和4各自具有构型S、R和R；其中-X-Y以一个双键或一个单键相连；其中R2是Abu或其氟化类似物；R3是Sar、D-MeAla，或其氟化类似物；R4是具有一个(C1-C9)直链或支链烷基或链烯基基团的N-甲基化氨基酸残基；这些直链或支链烷基或链烯基基团可能由环烷基(C3-C8)所取代；R1也可以是(C3-C8)环烷基或(C5-C7)环烯基；上面的烷基、链烯基、环烷基或环烯基基团可以由(C1-C4)烷基或(C1-C4)链烯基，或羟基(特别是这里R4是MeLeu，MeVal，Me高-Ala，或)所取代；R5是Val或其氟化类似物；R6是MeAla，MeAbu，或其氟化类似物；R7是Ala或其氟化类似物；R8是(a)D-Ala或其氟化类似物；或者是(b)O-酰基-D-Ser或O-酰基-D-Thr，其中所说的酰基基团限定为R12-CO-，这里R12代表氢、C1-6烷基、苯基或式V的取代苯基，其中X1和X2分别是(a)C1-6烷基；(b)C1-6烷酰基；(c)CH2OH；(b)卤素；(e)C1-6烷氧基；(f)-NH2；(g)-NO2；(h)-COOH；(i)-COOC1-6烷基；或(j)-H；R9和R10分别是MeLeu或其氟化类似物；和R11是MeVal或其氟化类似物。本专利技术的另一个优选实施方案是治疗动物神经紊乱的方法，这种方法包括给动物施用有效量的对刺激损伤的外周神经的生长和促进神经元的再生的亲环素型亲免蛋白具有亲和性的亲环素抑制剂，其中亲环素型亲免蛋白显示出旋转异构酶活性，并且环孢菌素衍生物抑制所说的亲免蛋白的旋转异构酶活性。本专利技术的另一个优选实施方案是治疗动物的神经紊乱的方法，这种方法包括给动物施用有效量的对与神经营养因子结合的亲环素型亲免蛋白具有亲和性的亲环素抑制剂来刺激损伤的外周神经的生长或促进神经元的再生，神经营养因子选自下组的神经营养生长因子，脑衍生生长因子，神经胶质衍生生长因子，睫状神经营养因子和神经营养蛋白-3，其中亲环素型亲免蛋白显示出旋本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：J·P·斯泰纳，G·S·哈密尔顿，S·H·斯奈德，
申请(专利权)人：吉尔福德药物有限公司，约翰斯霍普金斯大学医学院，
类型：发明
国别省市：