立体异构羧酸酯的制备方法技术

本发明专利技术涉及立体异构羧酸酯的制备方法，所述立体异构羧酸酯由各自具有至少一个手性中心的酸和醇部分构成，其中羧酸酯的至少一种立体异构体过量存在，所述方法是使外消旋的羧酸酯与外消旋的醇在羧基酯水解酶（ＥＣ３．１．１）存在下反应。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及，所述羧酸酯由各自具有至少一个手性中心的酸和醇构成，其中羧酸酯的至少一种立体异构体是过量的。具有至少两个手性中心的立体异构纯的羧酸酯是重要的生物活性物质例如天然物质、药物和作物保护剂的前体。因此，经济的制备方法是非常重要的。在有机溶剂中、在羧基酯酶存在下，用手性羧酸烷基酯将外消旋的醇转酯化以制备旋光纯的醇是已知的(Klibanov等，J.Am.Chem.Soc.1984，106，2687-2692)。为了增加反应速度和达到反应平衡，已经证明使用活化的手性羧酸酯、特别是烯醇酯、肟酯或酸酐是非常有用的。经常使用的酰基供体是乙烯基酯和肟酯或者酸酐(D.Bianchi，P.Cesti，E.Battistel，J.Org.Chem.1988，53，5531-5534；J.-H.Xu，T.Kawamoto，A.Tanaka，Appl.Microbiol.Biotechnol.1995，43，639-643)。在有机溶剂中、在脂酶存在下，通过将其外消旋的酯与手性醇反应以制备旋光活性的羧酸也是已知的(参见，Holbmerg等，Appl.Microbiol.Biotechnol.1992，35，572-578；Persichetti等，Tetrahedron Lett.，1996，37，6507-6510；Ozegowski等，LiebigsAnn.1994，215-217)。在脂酶存在下、通过将外消旋的2-氯丙酸乙酯与外消旋的胺反应以制备立体异构富含的酰胺也是已知的(R.Brieva，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1990，1386-1387)。在有机溶剂中、在脂酶存在下，通过将内消旋-二醇与外消旋2-氯丙酸2，2，2-三氟乙酯反应以制备四种立体异构酯的混合物也是已知的(F.Theil等，Tetrahedron Lett.1992，33，3457-3460)。该方法的缺点是，尽管反应时间短，但是仅仅得到低的非对映体过量(3.6％de至51.5％de)。在有机溶剂中、在脂酶存在下，通过用外消旋醇转化外消旋羧酸以制备立体异构富含的羧酸酯在下述两份公开文献中是已知的P.W.Fowler等描述了外消旋对氯苯氧基丙酸与外消旋双环庚烯醇的反应(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1991，453-454)。该方法的缺点是，尽管非对映体的过量较大(16％de至72％de)，但是经过长时间反应仅仅得到低转化率和低对映体选择性(E(醇)＝5.8至26.7；E(羧酸)＝1.3至15.7)，E的含义是如Sih等定义的对映体选择性(J.Am.Chem.Soc.1982，104，7294-7299)。尽管使用乙酰化的外消旋双环庚烯醇导致选择性增加，但是反应时间仍然较长，甚至转化率更低。Chen等描述了外消旋的氯化苯氧基丙酸与外消旋苯基链烷醇的反应。该方法的缺点是尽管经过长反应时间，仅仅得到低转化率和低对映体选择性E(醇)＝1.0至13.6；E(羧酸)＝2.1至35.6。因此仅仅得到了低非对映体选择性。最佳的和经济的酶催化制备立体异构羧酸酯的方法应当有利地满足许多条件，所述羧酸酯由各自具有至少一个手性中心的酸和醇构成，所述条件是例如，1. 高对映体选择性，无论是对于酸或醇部分都是如此，2. 高非对映体选择性，3. 良好的空间-时间收益(反应时间短，基于一种对映体的转化率高，原料和产物浓度高)，4. 酶底物谱广，5. 所需产物的化学产率高，6. 催化剂(酶)的用量低，7. 合成的产物易于纯化，8. 在反应条件下原料和产物的溶解度好，9. 廉价的合成(可容易地制备原料，原料、溶剂、试剂和酶的良好可处理性)。因此，本专利技术的目的是弥补上述现有技术的缺陷，并提供改进的方法，该方法尽可能满足上述条件。因此，我们已经发现，本专利技术的该目的可以通过制备立体异构的羧酸酯的方法实现，所述立体异构羧酸酯由各自具有至少一个手性中心的羧酸和醇部分构成，其中羧酸酯的至少一种立体异构体过量存在，其中外消旋的羧酸酯与外消旋的醇在羧基酯水解酶(EC3.1.1)(酶命名法1992，NC-IUBMB，Academic Press，Inc.，San Diego)存在下反应。因此，通过在羧基酯水解酶(EC 3.1.1)存在下使外消旋的羧酸酯转酯化，制备立体异构的羧酸酯，其中羧酸酯的至少一种立体异构体过量存在。本专利技术方法具有以下优点增加反应速度和转化率，同时增加所用酶(羧基酯水解酶)的对映体选择性和非对映体选择性。因此可以以高反应转化率和短反应时间达到高非对映体过量和对映体选择性。以约50％的转化率，可以得到至少50％de的非对映体过量，优选至少55％de。醇的对映体选择性(E)有利地至少为30，优选80，特别优选大于100。由各自具有至少一个手性中心的羧酸和醇构成的立体异构羧酸酯应理解为所有可能的羧酸酯的立体异构体，其中的羧酸和醇部分各自含有至少一个手性中心。至少一个手性中心是指分别对于羧酸和醇部分具有1-3个、优选1或2个、特别优选1个手性中心。对于具有i个手性中心的羧酸酯整个分子来说，2i是所得羧酸酯的可能的立体异构体。因此，外消旋羧酸酯和外消旋醇各自具有至少一个手性中心。一般来说，具有大的结构宽度且各自具有至少一个手性中心的外消旋醇和外消旋羧酸酯都可用于本专利技术方法。在该方法的一个任选的具体实施方案中，所用的外消旋羧酸酯是活化的外消旋羧酸酯。活化的外消旋羧酸酯是指包括一种外消旋羧酸酯，它含有一个具有羟基的部分作为离去基团，该离去基团在将外消旋羧酸酯的外消旋酰基(酸部分)转化为醇时比乙醇具有更好的离去基团性质。因此，活化的外消旋羧酸酯的离去基团比乙醇的亲核性低。举例来说，可以被提及的活化的外消旋羧酸酯是外消旋羧酸卤代烷基酯例如羧酸三氯乙酯或羧酸三氟乙酯、或者外消旋羧酸卤代芳基酯例如羧酸五氯苯基酯或者酸酐，对于酸酐而言，相应的外消旋羧酸是离去基团。活化的外消旋羧酸酯还可以理解为是如下的外消旋羧酸酯，其中在释出之后离去基重排或者以另一种方式作为反应物不再为平衡反应可利用，这样可以避免反应逆转并且可以按照所需的方向控制平衡。举例来说，可以被提及的活化的外消旋羧酸酯是外消旋羧酸烯醇酯例如羧酸乙烯基酯、羧酸(1-甲基)乙烯基酯、羧酸(1-乙基)乙烯基酯、羧酸(1-丙基)乙烯基酯或羧酸(1-丁基)乙烯基酯，或者外消旋肟酯例如羧酸2-丙烷肟酯或羧酸己酮肟酯。优选的是，所用的活化的外消旋羧酸酯是外消旋羧酸烯醇酯，特别是羧酸乙烯基酯或外消旋羧酸(1-甲基)乙烯基酯。在本专利技术方法的一个优选的具体实施方案中，立体异构羧酸酯的酸和醇部分各自具有手性中心，因而外消旋羧酸酯和外消旋醇各自也具有手性中心。因此，以两个手性中心计，在整个立体异构羧酸分子中总共得到四个可能的羧酸酯立体异构体(R，R)、(S，S)、(R，S)和(S，R)(在每个括号内，第一个字母表示羧酸部分手性中心的绝对构型(根据Cahn-Ingold-Prelog)，第二个字母表示醇部分手性中心的绝对构型)，在这种情况下，过量形成至少一种、任选一种立体异构体(双重对映体选择性)。立体异构体过量在这种情况下应该被理解为某种立体异构体在立体异构体混合物中的比例大于25％(摩尔本文档来自技高网...

【技术保护点】
立体异构羧酸酯的制备方法，所述立体异构羧酸酯由各自具有至少一个手性中心的酸和醇部分构成，其中羧酸酯的至少一种立体异构体过量存在，所述方法包括，使外消旋的羧酸酯与外消旋的醇在羧基酯水解酶（ＥＣ ３．１．１）存在下反应。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：U波恩舍尔，E亨克，H杨，
申请(专利权)人：BASF公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]