一种注射用卡非佐米及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种注射用卡非佐米冻干粉针剂及其制备方法，该冻干粉针剂包含活性成分卡非佐米、乳糖、抗氧化剂、表面活性剂，以及药学上可接受的辅料；其中，表面活性剂优选为聚乙二醇‑12‑羟基硬脂酸酯。与现有技术相比，本发明专利技术的注射用卡非佐米冻干粉针剂克服了主药难溶的缺点，且未使用环糊精包合技术，避免了环糊精带来的安全隐患，同时，通过加入抗氧化剂，避免了原料被氧化。整体生产工艺简单，能够有效满足生产和临床用药的要求。

An injection of K and its preparation method

The invention discloses an injectable carfilzomib freeze-dried powder injection and a preparation method thereof, the freeze-dried powder containing active ingredients carfilzomib, lactose, antioxidants, surfactant, and pharmaceutically acceptable excipients; wherein, the surfactant is preferably polyethylene glycol 12 hydroxy stearic acid ester. Compared with the existing technology, the injection of this card overcomes the shortcomings of the main medicine which is difficult to dissolve, and does not use the cyclodextrin inclusion technology. It avoids the hidden danger brought by the cyclodextrin, and prevents the raw material from being oxidized by adding antioxidants. The overall production process is simple and can effectively meet the requirements of the production and clinical use of drugs.

【技术实现步骤摘要】
一种注射用卡非佐米及其制备方法
：本专利技术涉及药物制剂
，特别是涉及一种注射用卡非佐米及其制备方法。
技术介绍
：卡非佐米是一种经静脉给药的四肽环氧酮骨架蛋白酶体抑制剂，用于曾接受过至少2种既往治疗方案包括硼替佐米(万珂)和免疫调节治疗的复发性多发性骨髓瘤患者，于2012年7月20日由美国食品和药物管理局(FDA)批准上市。尽管卡非佐米具有良好的抗肿瘤作用，但是其水溶性较差，在水中的稳定性不好，容易产生杂质，因此冻干制剂是较为理想的剂型。并且在和氧气接触条件下，容易产生卡非佐米N-氧化物，因此在制备过程中需要隔绝氧气。目前上市的Kyprolis处方中含有60mg卡非佐米、3000mg磺丁基倍他环糊精钠以及57.7mg枸橼酸以及适量氢氧化钠，但是其载药量不足2％，且使用了较大量的环糊精，进入人体血液循环系统后会加重肾脏负担，同时环糊精能与血管内壁细胞膜发生作用，造成细胞伤害，长期使用可能造成静脉痉挛和静脉炎，存在安全隐患，并且在每次给药前须给予地塞米松预防输注反应。针对卡非佐米水溶性差、稳定性不好的问题，目前对注射用卡非佐米已进行多方面的研究。CN106310221A报道了一种卡非佐米组合物，采用人血白蛋白与卡非佐米形成可静脉注射的卡非佐米蛋白纳米颗粒，蛋白质在纳米颗粒中起到分散、稳定微粒的作用。但该方法中，需要使用大量的有机溶剂，如三氯甲烷、二氯甲烷等。并且该方法采用人血白蛋白为稳定剂，价格高，大大增加了制剂的成本，加重了病人的负担。CN105919972A提供了一种包载卡非佐米的纳米粒制剂，选用特定的聚乙二醇嵌段共聚物，并以卵磷脂为表面活性剂，制备出包载卡非佐米纳米粒的水溶性优于环糊精包合的卡非佐米，并且制剂中杂质含量更低。但是，该方法在制备过程中，仍然使用了大量的有机溶剂，如二氯甲烷，同样也是增加了制剂的毒性。而且，该制备方法复杂，条件苛刻，仅为小试生产工艺，放大生产较难实现。CN105497871A提供了一种卡非佐米药物的脂质体冻干组合物及其制备方法，选用胆固醇和磷脂为包合剂，并添加维生素C和维生素E中的一种或两种作为抗氧化剂，用来提高磷脂的稳定性，防止磷脂暴露在空气中被氧化变质。与前述方法类似，该方法在制备过程中，也使用了有机溶剂如氯仿或无水乙醚作为溶剂，增加了制剂的毒性，并且制备工艺复杂，生产条件要求较高。WO2016116882A2公开了一种用于胃肠外施用的卡非佐米冻干组合物，包括：卡非佐米或其药学上可接受的盐、水合物等，一种或多种糖，酸化剂，一种或多种溶剂，任选其他药学上可接受的辅料，所述组合物不包含环糊精。其中，所述糖选自甘露醇、蔗糖、葡萄糖等，所述溶剂选自乙腈、叔丁醇、DMSO、DMA、PG、吐温、水等，所述酸化剂选自酒石酸、柠檬酸、天冬门氨酸等。虽然其采用吐温等溶剂解决了卡非佐米难溶的问题，但也增加了制剂的毒性。因此，如何能采用较简单的方法制备出合格的产品，解决目前产品存在的问题，还有待进一步的研究。
技术实现思路
：为解决上述问题，本专利技术人提供一种有效的方法，采用水溶性增溶剂，增加卡非佐米在水中的溶解度，并加入赋形剂，抗氧化剂进行冻干，有效地解决了卡非佐米在生产过程中需要添加磺丁基β环糊精的问题，避免了过敏反应的发生，同时避免了卡非佐米注射液临床使用中引起的血管痉挛和静脉炎，在临床中增强了用药的安全性，同时在复溶时，该冻干粉针剂能快速溶解。本专利技术提供一种卡非佐米冻干粉针剂，该冻干粉针剂包含活性成分卡非佐米、赋形剂、增溶剂、抗氧化剂、以及药学上可接受的辅料。所述的增溶剂为聚乙二醇类中的一种或多种，优选为聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯。增溶剂的添加，解决了卡非佐米难溶的问题，并且聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯为新型的注射剂增溶剂，其具有高增溶能力、低毒性等特点，对不同疏水药物的增溶能力可随浓度的增加而呈线性增加。现有技术显示，即使在高浓度下粘度也较低，在注射含聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯为30％的浓度下也不引起疼痛。因此，其安全性高，人体耐受性好。与现有的注射液增溶剂吐温80对比，聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯除了具有更好的增溶能力外，其还具有在高浓度下，粘度低，溶血活性低，血清组胺水平低的优势。本专利技术提供的卡非佐米冻干粉针剂，其特征在于，所述卡非佐米与聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的重量比为1:0.1～5，优选为1:0.2～0.5。通过实验得出，增溶剂在此范围内，卡非佐米都能较快的溶出，并且随着增溶剂的增大，卡非佐米的溶出量会更多、更快，但控制增溶剂的比例能有效的保证增溶剂的使用安全性，避免增溶剂含量过大引起人体不适。本专利技术提供的卡非佐米冻干粉针剂，在填充剂的选择过程中，发现选用乳糖作为填充剂的样品比使用甘露醇作为填充剂的样品质量更好，水分含量和药物杂质含量明显更低。本专利技术提供的卡非佐米冻干粉针剂，其特征在于，所述卡非佐米与乳糖的重量比为1：5～10，优选为1：6～8。本专利技术还进行了抗氧化剂的对比试验，试验发现增加抗氧化剂能有效地降低卡非佐米N-氧化物。抗氧化剂优选为焦亚硫酸钠，还可以选用焦亚硫酸钠、丁羟甲苯、丁羟茴醚、没食子酸丙酯、DL-生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、L-半胱氨酸或其混合物。本专利技术的卡非佐米冻干粉针剂，其特征在于，所述卡非佐米与焦亚硫酸钠的重量比为1:0.1～5，优选为1:0.2～0.5。本专利技术提供的冻干粉针剂还包括pH调节剂。所述的pH调节剂为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、枸橼酸、盐酸中的一种或几种。并将pH调节在3.0-4.0范围内。在此pH范围内，复溶后的注射液稳定，满足人体使用的要求。本专利技术的卡非佐米冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：1)取处方量的增溶剂、抗氧化剂，加入20％处方量的注射用水中，水中通氮气15min，搅拌；2)取处方量的卡非佐米，在氮气保护下，加入步骤1)所得溶液中，搅拌至溶液澄清；3)取处方量的乳糖，加入50％处方量的注射用水，搅拌溶解；4)氮气保护下，将步骤2)所得溶液加入到步骤3)所得溶液中，搅拌至溶液澄清；5)补加注射用水至处方量的95％，调pH值3.0-4.0；6)补加剩余处方量的注射用水，搅拌均匀，得中间体药液，复测pH值；7)中间体药液经压滤，分装，冷冻干燥、压塞、轧盖、包装、得卡非佐米冻干粉针剂。本专利技术所述的制备方法，所述冷冻干燥过程如下：预冻阶段：-45℃保温4-6小时；升华阶段：-35℃保温10-12小时，-25℃保持8～10小时，-10℃保持6～8小时，0℃保持4小时；二次干燥：30℃保持4～6小时。与现有注射用卡非佐米的处方工艺相比，本专利技术的加入新型增溶剂的方法具有如下优点：(1)解决了卡非佐米难溶性的问题；(2)不含有磺丁基倍他环糊精，避免了过敏反应的发生；(3)不含有有机溶剂，避免了有机溶剂的毒性；(4)毒性低，副作用小；(5)解决了卡非佐米被氧化的问题；(6)制备工艺简单、使用的设备简单，不需要特殊条件；(7)提高了生产效率，降低了生产成本。具体实施方式为了使本领域的技术人员更好的理解本专利技术的技术专利技术，以下结合具体实施例详细说明本专利技术。以下实施例的说明只是用于帮助理解本专利技术的方法及其核心思想。应当指出，对于本
的普通技术人员来说，在不脱离本专利技术原理的前提下，还可以对本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种卡非佐米冻干粉针剂，其特征在于，该冻干粉针剂包含活性成分卡非佐米、乳糖、抗氧化剂、表面活性剂，以及药学上可接受的辅料；所述的表面活性剂为聚乙二醇‑12‑羟基硬脂酸酯。

【技术特征摘要】
1.一种卡非佐米冻干粉针剂，其特征在于，该冻干粉针剂包含活性成分卡非佐米、乳糖、抗氧化剂、表面活性剂，以及药学上可接受的辅料；所述的表面活性剂为聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯。2.根据权利要求1所述的卡非佐米冻干粉针剂，其特征在于，所述的抗氧化剂为焦亚硫酸钠、丁羟甲苯、丁羟茴醚、没食子酸丙酯、DL-生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、L-半胱氨酸或其混合物，优选为焦亚硫酸钠。3.根据权利要求1所述的卡非佐米冻干粉针剂，其特征在于，该冻干粉针剂包含活性成分卡非佐米、乳糖、焦亚硫酸钠、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯，以及药学上可接受的辅料。4.根据权利要求3所述的卡非佐米冻干粉针剂，其特征在于，所述卡非佐米与焦亚硫酸钠的重量比为1:0.1～5，优选为1:0.2～0.5。5.根据权利要求3所述的卡非佐米冻干粉针剂，其特征在于，所述卡非佐米与聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的重量比为1:0.1～5，优选为1:0.2～0.5。6.根据权利要求3所述的卡非佐米冻干粉针剂，其特征在于，所述卡非佐米与乳糖的重量比为1:5～10，优选为1:6～8。7.根据权利要求1所述的卡非佐米冻干粉针剂，其特征在于，所述的冻...

【专利技术属性】
技术研发人员：单衍强，庞文，李斌，王德耿，刘敏，
申请(专利权)人：齐鲁制药海南有限公司，齐鲁制药有限公司，
类型：发明
国别省市：海南,46