一种醋酸曲安奈德的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种全新的制备醋酸曲安奈德的合成路线，采用的原料更加廉价易得，反应原料羟基化后保护，再进行五元环双键的选择性氧化，脱去保护基团，再对氧化后的双羟基保护，然后环氧化六元环双键，开环氟化，对羟基酯化，得曲安奈德产品。反应过程容易操作，各步骤产率都较高，所获得产物纯度也更高，有效避免了副产物的生成，降低了生产成本，有利于工业化生产。

A preparation method of triamcinolone acetonide acetate

The present invention provides a new synthetic route to prepare triamcinolone, raw materials used more cheap raw materials after the reaction of hydroxyl protection, selective oxidation of five membered ring double bond, remove protection groups, then the double hydroxyl protection after oxidation, epoxidation and six membered ring double bond, ring opening fluoride, hydroxy esterification products to ta. The reaction process is easy to operate, the yield of each step is high, and the purity of the obtained product is higher, which effectively avoids the formation of by-products, reduces the production cost and is conducive to industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种醋酸曲安奈德的制备方法
本申请涉及一种肾上腺皮质激素类哮喘治疗药物醋酸曲安奈德的制备方法。
技术介绍
醋酸曲安奈德(TriamcinoloneacetonideAcetate)，化学名：9-氟-11b，21-二羟基-16a，17-[(1-甲基亚乙基)双(氧)]-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯(16a(R)，17-(Butylidenebis(oxy))-11b，21-dihydroxypregna-1，4-diene-3，20-dione-21-acetate)，CSA登记号：3870-07-3，是-种中效糖皮质激素，作用与氢化可的松相似，具有抗炎、抗瘙痒和收缩血管等作用，水钠潴留作用微弱，其中抗炎作用较强而持久，效力比氢化可的松大5～20倍。醋酸曲安奈德用于湿疹、皮炎，目前在我国皮肤科临床应用较广泛的一种长效糖皮质激素类药物，为曲安西龙(去炎松)的衍生物，作用与曲安西龙相似。目前，醋酸曲安奈德的生产工艺主要以醋酸四烯化合物为原料，经氧化、缩合、环氧化、氟化反应，最后再经水解获得目标产物。但是，醋酸四烯化合物价格昂贵，以其为原料，增加了生产成本。并且，在反应过程中，醋酸酯往往会发生部分分解，导致收率的降低，副产业也增多。总之，现有技术中醋酸曲安奈德的生产成本居高不下。为解决上述技术问题，本申请提供一种新的制备醋酸曲安奈德的方法，其采用更加廉价易得的反应原料，经多个合成步骤，获得了一种总产率相对更高的醋酸曲安奈德制备方法。并且，所述方法操作简单，生产成本更低，更适合工业化生产。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是针对现有技术中，工业化工艺生产过程中生产成本高、收率偏低、副产物较多、原材料价格昂贵且不易得的缺点。为了解决上述技术问题，本专利技术提供的技术方案包含以下步骤：步骤1)，在-5～5℃温度下，甲醇为溶剂，于反应瓶中加入化合物I，碱金属氢氧化物，搅拌10～30min，再加入高碘化合物，自然升至室温反应6～8小时，加入碘甲烷继续反应，即得式II化合物；进一步的，反应瓶置于冰水浴中控制低温；碱金属氢氧化物选自氢氧化钾、氢氧化钠；高碘化合物选自二乙酸碘苯、三氟乙酸碘苯；式I化合物：碱金属氢氧化物：高碘化合物：碘甲烷摩尔比为1∶5～8∶1.2～2∶6～10；高碘化合物一次性加入后，在避光条件下继续反应；步骤2)，式II化合物在酸性催化剂溶液中，与过量高锰酸钾进行氧化反应，得到式III化合物；进一步的，所述酸选自甲酸、乙酸，溶剂为丙酮；TLC监测反应进程，待反应完毕，亚硫酸钠处理过量高锰酸钾；步骤3)，室温下，式III化合物在有机溶剂中与酸反应，TLC监测反应，制备获得式IV化合物；进一步的，有机溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃；酸选自硫酸、对甲苯磺酸、醋酸，式III化合物：酸摩尔比为1∶2～5；步骤4)，冰水浴条件下，将式IV化合物溶于丙酮中，以酸作为催化剂，控制反应温度在-5～5℃，TLC监测反应，待反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，氯仿萃取，水洗，保留有机层，减压除去有机溶剂，硅胶柱层析，得化合物V；进一步的，所述酸选自盐酸、硫酸、高氯酸、对甲苯磺酸、磺酸；所述酸的用量为式IV化合物摩尔量的4～10倍；步骤5)，在有机溶剂中，控制温度在-5～5℃，加入式V化合物，二溴海因或NBS在与高氯酸作用下反应，TLC监测，待反应结束，以亚硫酸氢钠中和，碳酸钾溶液处理，过滤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得环氧化合物VI；进一步的，所述有机溶剂为丙酮，式V化合物：二溴海因/NBS：高氯酸摩尔比为1∶0.5～1/1～2∶0.2～0.6；步骤6)，低温条件下，将氟化氢水溶液加入到环氧化合物VI有机溶液中，即得产物醋酸曲安奈德；进一步的，所述低温是-50～-30℃，将至20％氟化氢水溶液缓慢滴加至式VI化合物的有机溶液中，反应结束，加入适量冰水，碳酸氢钠中和至中性，氯仿萃取，减压除去溶剂，硅胶柱层析，得目标产物VII，即曲安奈德；其中，有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环；步骤7)，在有机溶剂中，有机碱作用下，以DMAP为催化剂，式VII化合物与乙酸酐反应，制得化合物VIII，即醋酸曲安奈德；进一步的，所述有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃；有机碱选自三乙胺、吡啶、甲基吡啶，式VII化合物：有机碱：DMAP∶乙酸酐摩尔比为1∶2～8∶0.1～1∶0.5～1.5。具体的，本申请所述制备方法包括以下步骤：步骤1)，在-5～5℃温度下，甲醇为溶剂，反应瓶置于冰水浴中控制低温，于反应瓶中加入1当量化合物I，5～8当量碱金属氢氧化物，搅拌10～30min，避光条件下，一次性加入1.2～2当量高碘化合物，自然升至室温反应6-8小时，TLC监测反应进程，加入6～10当量碘甲烷，待反应结束后，减压除去溶剂，以乙酸乙酯和水进行萃取，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，即得式II化合物；其中，碱金属氢氧化物选自氢氧化钾、氢氧化钠；高碘化合物选自二乙酸碘苯、三氟乙酸碘苯；步骤2)，丙酮作为溶剂，加入1当量式II化合物，降温至-5～5℃，加入4当量酸性催化剂与1.5～2当量高锰酸钾进行氧化反应，TLC监测反应进程，待反应完毕，亚硫酸钠处理过量高锰酸钾，过滤，丙酮洗涤，活性炭脱色，过滤，减压除去溶剂，纯水重结晶，得到式III化合物；其中，所述酸选自甲酸、乙酸；步骤3)，室温下，在有机溶剂中，加入1当量式III化合物，2～5当量酸反应，TLC监测反应，待反应结束，减压除去溶剂，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，获得式IV化合物；其中，有机溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃；酸选自硫酸、对甲苯磺酸、醋酸；步骤4)，冰水浴条件下，将1当量式IV化合物溶于丙酮中，以4～10当量酸作为催化剂，控制反应温度在-5～5℃，TLC监测反应，待反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，氯仿萃取，饱和食盐水洗，保留有机层，减压除去有机溶剂，硅胶柱层析，得化合物V；所述酸选自盐酸、硫酸、高氯酸、对甲苯磺酸、磺酸；步骤5)，在丙酮中，控制温度在-5～5℃，加入1当量式V化合物，0.5～1当量二溴海因或1～2当量NBS在0.2～0.6当量高氯酸作用下反应，TLC监测，待反应结束，以亚硫酸氢钠中和，碳酸钾溶液处理，过滤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得环氧化合物VI；步骤6)，-50～-30℃条件下，将20％氟化氢水溶液缓慢滴加至环氧化合物VI的有机溶液中，反应结束，加入适量冰水，碳酸氢钠中和至中性，氯仿萃取，减压除去溶剂，硅胶柱层析，得目标产物VII，即醋酸曲安奈德；其中，有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环；氟化氢的摩尔量相当于环氧化合物VI的2～4倍；步骤7)，20～50℃，在有机溶剂中，2～8当量有机碱作用下，以0.1～1当量DMAP为催化剂，1当量式VII化合物与0.5～1.5当量乙酸酐反应，TLC监测反应进程，待反应完毕，水洗，减压除去溶剂，乙酸乙酯-甲醇重结晶，制得化合物VIII；其中，所述有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃。本专利技术的有益效果：本专利技术提供了一种全新的醋酸曲安奈德合成路线，采用更廉价易得本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种醋酸曲安奈德的合成方法，其特征在于，包括以下合成路线：

【技术特征摘要】
1.一种醋酸曲安奈德的合成方法，其特征在于，包括以下合成路线：2.根据权利要求1所述醋酸曲安奈德的制备方法，其特征在于：步骤1)，在-5～5℃温度下，甲醇为溶剂，于反应瓶中加入化合物I，碱金属氢氧化物，搅拌10～30min，再加入高碘化合物，自然升至室温反应6～8小时，加入碘甲烷继续反应，即得式II化合物；步骤2)，式II化合物在酸性催化剂溶液中，与过量高锰酸钾进行氧化反应，得到式III化合物；步骤3)，室温下，式III化合物在有机溶剂中与酸反应，TLC监测反应，制备获得式IV化合物；步骤4)，冰水浴条件下，将式IV化合物溶于丙酮中，以酸作为催化剂，控制反应温度在-5～5℃，TLC监测反应，待反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，氯仿萃取，水洗，保留有机层，减压除去有机溶剂，硅胶柱层析，得化合物V；步骤5)，在有机溶剂中，控制温度在-5～5℃，加入式V化合物，二溴海因或NBS在高氯酸作用下反应，TLC监测，待反应结束，以亚硫酸氢钠中和，碳酸钾溶液处理，过滤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得环氧化合物VI；步骤6)，低温条件下，将氟化氢水溶液加入到环氧化合物VI的有机溶液中，即得产物VII曲安奈德；步骤7)，在有机溶剂中，有机碱作用下，以DMAP为催化剂，式VII化合物与乙酸酐反应，制得化合物VIII，即醋酸曲安奈德。3.根据权利要求2所述醋酸曲安奈德的制备方法，其特征在于：步骤1)中，反应瓶置于冰水浴中控制低温；碱金属氢氧化物选自氢氧化钾、氢氧化钠；高碘化合物选自二乙酸碘苯、三氟乙酸碘苯；式I化合物∶碱金属氢氧化物∶高碘化合物∶碘甲烷摩尔比为1∶5～8∶1.2～2∶6～10；高碘化合物一次性加入后，在避光条件下继续反应。4.根据权利要求2所述醋酸曲安奈德的制备方法，其特征在于：步骤2)中，所述酸选自甲酸、乙酸，溶剂为丙酮；TLC监测反应进程，待反应完毕，亚硫酸钠处理过量高锰酸钾。5.根据权利要求2所述醋酸曲安奈德的制备方法，其特征在于：步骤3)中，有机溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃；酸选自硫酸、对甲苯磺酸、醋酸，式III化合物∶酸摩尔比为1∶2～5。6.根据权利要求2所述醋酸曲安奈德的制备方法，其特征在于：步骤4)中，所述酸选自盐酸、硫酸、高氯酸、对甲苯磺酸、磺酸；所述酸的用量为式IV化合物摩尔量的4～10倍。7.根据权利要求2所述醋酸曲安奈德的制备方法，其特征在于：步骤5)中，所述有机溶剂为丙酮，式V化合物∶二溴海因/NBS∶高氯酸摩尔比为1∶0.5～1/1～2∶0.2～0.6。8.根据权利要求2所述醋酸曲安奈德的制备方法，其特征在于：步骤6)中，所述低温是-50～-30℃，将20％氟化氢水溶液缓慢滴加至式VI化合物的有机溶液中，反应结束，加入适量冰水，碳酸氢钠中和至中性，氯仿萃取，减压除去溶剂，硅胶柱层析得目标产物VII，即醋酸曲安奈德；其中，有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环。9.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋德成，
申请(专利权)人：天津太平洋制药有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12