The present invention provides a new synthetic route for preparation of halcinonide, raw materials used more cheap raw materials after the chloride hydroxylation reaction, selective oxidation of five membered ring double bond, carbonyl group deprotection of hydroxyl protection, double oxidation, epoxidation and six membered ring double bond, fluoride open loop to halcinonide products. The above reaction process is easy to operate, the yield of each step is high, and the purity of the obtained product is higher, which effectively avoids the generation of by-products, reduces the production cost and is conducive to industrial production.
【技术实现步骤摘要】
一种哈西奈德的制备方法
本申请涉及一种肾上腺皮质激素类哮喘治疗药物哈西奈德的制备方法。
技术介绍
哈西奈德(Halcinonide),化学名:9-氟-11b,21-二羟基-16a,17-[(1-甲基亚乙基)双(氧)]-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮(21-chloro-9-α-fluoro-11-β-hydroxy-16-α,17-α-isopropylidenedioxypregn-4-ene-3,20-dione),CAS登记号:3093-35-4,是一种人工合成的强效糖皮质激素,局部抗炎作用强,而不易引起全身性的副作用等特点,主要用于银屑病和湿疹性皮炎疗效显著。目前,哈西奈德的生产工艺主要以氯代四烯化合物为原料,但是,氯代四烯化合物价格昂贵,以其为原料,增加了生产成本。为解决上述技术问题,本申请提供一种新的制备哈西奈德的方法,其采用更加廉价易得的反应原料,经多个合成步骤,获得了一种总产率相对更高的哈西奈德制备方法。并且,所述方法操作简单,生产成本更低,更适合工业化生产。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是针对现有技术中,工业化工艺生产过程中生产成本高、收率偏低、副产物较多、原材料价格昂贵且不易得的缺点。为了解决上述技术问题,本专利技术提供的技术方案包含以下步骤:步骤1),在-5~5℃温度下,甲醇为溶剂,于反应瓶中加入化合物I,碱金属氢氧化物,搅拌10~30min,再加入高碘化合物,自然升至室温反应6~8小时,反应结束,硅藻土过滤,减压除去溶剂,固体加入四氢呋喃中,室温条件下与亚硫酰氯反应,即得式II化合物;进一步的,反应瓶置于冰水浴中控制低温 ...
【技术保护点】
一种哈西奈德的合成方法,其特征在于,包括以下合成路线:
【技术特征摘要】
1.一种哈西奈德的合成方法,其特征在于,包括以下合成路线:2.根据权利要求1所述哈西奈德的制备方法,其特征在于:步骤1),在-5~5℃温度下,甲醇为溶剂,于反应瓶中加入化合物I,碱金属氢氧化物,搅拌10~30min,再加入高碘化合物,自然升至室温反应6~8小时,反应结束,硅藻土过滤,减压除去溶剂,固体加入四氢呋喃中,室温条件下与亚硫酰氯反应,即得式II化合物;步骤2),式II化合物在酸性催化剂溶液中,与过量高锰酸钾进行氧化反应,得到式III化合物;步骤3),室温下,式III化合物在有机溶剂中与酸反应,TLC监测反应,制备获得式IV化合物;步骤4),冰水浴条件下,将式IV化合物溶于丙酮中,以酸作为催化剂,控制反应温度在-5~5℃,TLC监测反应,待反应结束,加入饱和碳酸氢钠溶液中和,氯仿萃取,水洗,保留有机层,减压除去有机溶剂,硅胶柱层析,得化合物V;步骤5),在有机溶剂中,控制温度在-5~5℃,加入式V化合物,二溴海因或NBS在与高氯酸作用下反应,TLC监测,待反应结束,以亚硫酸氢钠中和,碳酸钾溶液处理,过滤,乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂,得环氧化合物VI;步骤6),低温条件下,将氟化氢水溶液加入到环氧化合物VI的有机溶液中,即得产物哈西奈德。3.根据权利要求2所述哈西奈德的制备方法,其特征在于:步骤1)中,反应瓶置于冰水浴中控制低温;碱金属氢氧化物选自氢氧化钾、氢氧化钠;高碘化合物选自二乙酸碘苯、三氟乙酸碘苯;式I化合物∶碱金属氢氧化物∶高碘化合物∶亚硫酰氯摩尔比为1∶5~8∶1.2~2∶1.2~2;高碘化合物一次性加入后,在避光条件下继续反应。4.根据权利要求2所述哈西奈德的制备方法,其特征在于:步骤2)中,所述酸选自甲酸、乙酸,溶剂为丙酮;TLC监测反应进程,待反应完毕,亚硫酸钠处理过量高锰酸钾。5.根据权利要求2所述哈西奈德的制备方法,其特征在于:步骤3)中,有机溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃;酸选自硫酸、对甲苯磺酸、醋酸,式III化合物∶酸摩尔比为1∶2~5。6.根据权利要求2所述哈西奈德的制备方法,其特征在于:步骤4)中,所述酸选自盐酸、硫酸、高氯酸、对甲苯磺酸、磺酸;所述酸的用量为式IV化合物摩尔量的4~10倍。7.根据权利要求2所述哈西奈德的制备方法,其特征在于:步骤5)中,所述有机溶剂为丙酮,式V化合物∶二溴海因/NBS∶高氯酸摩尔比为1∶0.5~1/1~2∶0.2~0.6。8.根据权利要求2所述哈西奈德的制备方法,其特征在于:步骤6)中,所述低温是-50~-30℃,将20%氟化氢水溶液缓慢滴加至式VI化合...
【专利技术属性】
技术研发人员:宋德成,
申请(专利权)人:天津太平洋制药有限公司,
类型:发明
国别省市:天津,12
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