酶法制备肌醇烟酸酯的方法技术

一种酶法制备肌醇烟酸酯的方法，其特征在于包括下列步骤：　　　　（１）叔丁醇脱水，将４Ａ分子筛在１８０～２００℃干燥箱内活化２～３小时，置于干燥器中冷却后，加入叔丁醇中，滤去分子筛后得脱水叔丁醇；　　　　（２）脱水叔丁醇中进行脂肪酶催化反应，在脱水叔丁醇中加入１．０～１．５ｍｍｏｌ／Ｌ肌醇、６～８ｍｍｏｌ／Ｌ烟酸和４～６ｇ／Ｌ固定化脂肪酶Ｎｏｖｏｚｙｍｅ４３５组成反应体系，在温度３５～４５℃条件下进行脂肪酶催化反应８～１２小时；　　　　（３）（２）得到的反应完成液精制得到肌醇烟酸酯产品。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及，更详细地是指以肌醇和烟酸为原料、在非水相溶剂中进行酶催化反应制备肌醇烟酸酯的方法。
技术介绍
肌醇烟酸酯是肌醇的重要衍生物，兼具肌醇的促进肝及组织中脂肪的代谢、降低血脂作用和烟酸的扩张周围血管作用，是治疗高脂血症、心血管疾病、老年痴呆症、脂肪肝等的药物，也可与其它药物配合使用；同时具有缓释作用，在体内缓慢分解为肌醇和烟酸，药效长期稳定，解决了烟酸单独使用时存在的血管扩张速度太快易引起血管破裂的副作用问题，这对发病对象大多为身体抵抗力差的中老年人来说尤为重要。目前，随着人口的老龄化，上述疾病的发病率明显增大，对肌醇烟酸酯的需求量也不断增加；同时，由于人们保健防病意识的增强，以肌醇烟酸酯作为活性添加剂的保健食品、功能食品，在国际上受到广泛欢迎，发展肌醇烟酸酯的潜力很大。关于肌醇烟酸酯的合成方法，60年代已有专利发表，目前国外普遍采用化学两步法合成，以烟酸、三氯氧磷、肌醇为原料，在吡啶溶剂中先将烟酸与三氯氧磷反应制得烟酸酰氯，然后再与肌醇反应制得粗品，粗品用富马酸二甲酯重结晶、水洗涤后得到产品，收率在75％～80％。普遍存在酯化率低、分离精制难、溶剂残留、生产成本高等问题难以解决。同时溶剂吡啶有毒，中毒浓度5ppm，且发出恶臭味；三氯氧磷为无色发烟液体，其蒸汽在空气中被水蒸汽分解成氯化氢和磷酸，操作人员吸入此种烟雾后，可刺激和腐蚀呼吸道粘膜，使支气管粘膜受损，操作环境非常恶劣。肌醇烟酸酯的化学合成方法自本世纪60年代第一项专利发表以来，一直是日本、美国等国家的专利药物，包括我国在内的大部分国家每年都要花大量外汇进口。八十年代末以来，国外的专利陆续过期，不少国家包括我国的一些制药厂开始仿制，但尚存在酯化率低、精制分离纯化难、溶剂残留、生产成本高等问题难以解决。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对现有技术存在的问题，提供一种，提高酯化率，简化精制分离纯化工序，解决溶剂残留问题，大大改善操作环境。本专利技术是采用有机相酶催化反应制备肌醇烟酸酯，酶本身不溶于有机溶剂，易于回收和利用，同时产物肌醇烟酸酯不溶于水，而底物肌醇、烟酸易溶于水，产物的分离纯化也比较容易。本专利技术的包括下列步骤(1)叔丁醇脱水，将4A分子筛在180～200℃干燥箱内活化2～3小时，置于干燥器中冷却后，加入叔丁醇中，滤去分子筛后得脱水叔丁醇；(2)在脱水叔丁醇中进行脂肪酶催化反应，在脱水叔丁醇中加入1.0～1.5mmol/L肌醇、6～8mmol/L烟酸和4～6g/L固定化脂肪酶Novozyme435组成反应体系，在温度35～45℃条件下进行脂肪酶催化反应8～12小时；(3)(2)得到的反应完成液精制得到肌醇烟酸酯产品。第(3)步可以采用通用方法如离心分离的方法，从反应完成液中分离出固定化酶制剂，澄清的反应完成液再经过蒸馏回收叔丁醇溶剂，蒸馏后的产物进行结晶、离心分离，用蒸馏水洗涤除去肌醇和烟酸，再经干燥得到肌醇烟酸酯产品。本专利技术与现有技术相比具有以下突出的优点1.本专利技术首次采用非水相酶催化反应制备肌醇烟酸酯，反应转化率高，由目前化学两步法的75％～80％提高到86％以上。2.本专利技术实现了酶制剂和有机溶剂的回收利用，制备工序简化，无废液、无污染，易于实现清洁生产。3.本专利技术利用产物和底物在水中溶解度的差异，很容易实现产物的分离纯化，精制分离纯化工序大大简化，精制成本降低10％以上。结合如下实施例对本专利技术作进一步详述。具体实施例方式实施例1(1)叔丁醇进行脱水。将4A分子筛在180℃干燥箱内活化3小时，置干燥器中冷却后，加入叔丁醇中，滤去分子筛后得脱水叔丁醇；(2)在脱水叔丁醇中进行脂肪酶催化反应。在脱水叔丁醇中加入1.0mmol/L肌醇、6.0mmol/L烟酸和5g/L固定化脂肪酶Novozyme435组成反应体系，在温度40℃条件下进行非水相脂肪酶催化反应，反应12小时，肌醇烟酸酯酯化率为89.3％。(3)反应完成液进一步精制得到肌醇烟酸酯产品。采用离心分离的方法，从反应完成液中分离出固定化酶制剂，澄清的反应完成液再经过蒸馏回收叔丁醇溶剂，蒸馏后的产物进行结晶、离心分离，用蒸馏水洗涤除去肌醇和烟酸，再经干燥得到肌醇烟酸酯产品，产品纯度为98.8％。实施例2(1)叔丁醇进行脱水。将4A分子筛在200℃干燥箱内活化2小时，置干燥器中冷却后，加入叔丁醇中，滤去分子筛后得脱水叔丁醇；(2)在脱水叔丁醇中进行脂肪酶催化反应。在脱水叔丁醇中加入1.5mmol/L肌醇、8mmol/L烟酸和4g/L固定化脂肪酶Novozyme435组成反应体系，在温度45℃条件下进行非水相脂肪酶催化反应，反应10小时，肌醇烟酸酯酯化率为86.4％。(3)反应完成液进一步精制得到肌醇烟酸酯产品。采用离心分离的方法，从反应完成液中分离出固定化酶制剂，澄清的反应完成液再经过蒸馏回收叔丁醇溶剂，蒸馏后的产物进行结晶、离心分离，用蒸馏水洗涤除去肌醇和烟酸，再经干燥得到肌醇烟酸酯产品，产品纯度为98.2％。实施例3(1)叔丁醇进行脱水。将4A分子筛在190℃干燥箱内活化2.5小时，置干燥器中冷却后，加入叔丁醇中，滤去分子筛后得脱水叔丁醇；(2)在脱水叔丁醇中进行脂肪酶催化反应。在脱水叔丁醇中加入1.2mmol/L肌醇、7.0mmol/L烟酸和6g/L固定化脂肪酶Novozyme435组成反应体系，在温度35℃条件下进行非水相脂肪酶催化反应，反应8小时，肌醇烟酸酯酯化率为87.6％。(3)反应完成液进一步精制得到肌醇烟酸酯产品。采用离心分离的方法，从反应完成液中分离出固定化酶制剂，澄清的反应完成液再经过蒸馏回收叔丁醇溶剂，蒸馏后的产物进行结晶、离心分离，用蒸馏水洗涤除去肌醇和烟酸，再经干燥得到肌醇烟酸酯产品，产品纯度为98.5％。权利要求1.一种，其特征在于包括下列步骤(1)叔丁醇脱水，将4A分子筛在180～200℃干燥箱内活化2～3小时，置于干燥器中冷却后，加入叔丁醇中，滤去分子筛后得脱水叔丁醇；(2)脱水叔丁醇中进行脂肪酶催化反应，在脱水叔丁醇中加入1.0～1.5mmol/L肌醇、6～8mmol/L烟酸和4～6g/L固定化脂肪酶Novozyme435组成反应体系，在温度35～45℃条件下进行脂肪酶催化反应8～12小时；(3)(2)得到的反应完成液精制得到肌醇烟酸酯产品。全文摘要本专利技术提供一种，包括下列步骤叔丁醇脱水，将4A分子筛在干燥箱内活化，置于干燥器中冷却后，加入叔丁醇中，滤去分子筛后得脱水叔丁醇；脱水叔丁醇中进行脂肪酶催化反应，在脱水叔丁醇中加入肌醇、烟酸和固定化脂肪酶Novozyme435组成反应体系，进行非水相脂肪酶催化反应；得到的反应完成液精制得到肌醇烟酸酯产品；本专利技术采用非水相酶催化反应制备肌醇烟酸酯，反应转化率高，实现了酶制剂和有机溶剂的回收利用，制备工序简化，无废液、无污染，易于实现清洁生产；利用产物和底物在水中溶解度的差异，很容易实现产物的分离纯化，精制分离纯化工序大大简化，精制成本降低10％以上。文档编号C12P17/02GK1546676SQ20031011236公开日2004年11月17日 申请日期2003年11月28日 优先权日2003年11月28日专利技术者扶雄, 杨连生, 罗发兴, 李文治, 扶 雄 申请人:华南理工大学本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：扶雄，杨连生，罗发兴，李文治，
申请(专利权)人：华南理工大学，
类型：发明
国别省市：