提供了结合ＣＣＸ－ＣＫＲ２的抗体及其使用方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】结合CCX-CKR2的试剂相关专利申请的交叉参考 本专利申请要求于2005年4月21日提交的第60/674， 140号美国临时专利申请， 的优先权，出于所有目的，该申请被纳入本文作为参考。专利技术背景趋化因子构成小细胞因子家族，尤其是在炎症中产生并调节白细胞补充、活化 和增殖的小细胞因子家族(Baggiolini，M等，Jdv. /mmw"o/. 55: 97-179(1994); Springer, T.A.， J""", i ev. P/z>w'o/.57:827-872(1995);禾卩Schall， T丄和K.B.Bacon， 0#r. 0/ /". /wmwo/. 6:865-873(1994))。趋化因子能选择性诱导血液中成形元素(除红血细胞外) 的趋化作用，包括白细胞如中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜曙红细胞、嗜碱 细胞、肥大细胞以及包括T细胞和B细胞在内的淋巴细胞。除了刺激趋化作用外， 趋化因子还可选择性诱导应答细胞内的其它变化，包括细胞形状变化、暂时提高细 胞内游离钙离子(<^2+)浓度、颗粒胞吐、上调整联蛋白、形成生物活性脂质(如白细胞 三烯)、表达细胞因子、以及与白细胞活化、生长和增殖相关的呼吸爆发。因此，趋 化因子是炎症反应的早期触发器，能引起炎症介质释放、趋化和外渗到感染或炎症 部位。趋化因子的两个亚家族，称之为CXC和CC趋化因子，根据4个保守半胱氨酸 残基中前2个的排列来区分，其要么被一个氨基酸所隔开(如CXC趋化因子中的 SDF-1、 IL-8、 IP-IO、 MIG、 PF4、 ENA-78、 GCP-2、 GRO a 、 GRO P 、 GRO y 、 NAP-2、 NAP-4、 I-TAC)，要么为相邻残基(如CC趋化因子中的MIP-1 a 、 MIP-1 P 、 RANTES、 MCP-1、 MCP-2、 MCP-3、 1-309)。大多数CXC趋化因子吸引中性粒细胞。 例如，CXC趋化因子白介素8(IL-8)、血小板因子4(PF4)和中性粒细胞活化肽2(NAP-2) 是中性粒细胞的有效化学引诱物和活化剂。称为MIG(Y干扰素诱导的单核因子)和 IP-10(干扰素Y可诱导的10kDa蛋白质)的CXC趋化因子在诱导活化的外周血淋巴细 胞的趋化方面尤其具有活性。CC趋化因子通常具有较少选择性并能吸引各种白细胞 类型，包括单核细胞、嗜曙红细胞、嗜碱细胞、T淋巴细胞、粒细胞和自然杀伤细胞。 CC趋化因子如人单核细胞趋化蛋白l-3(MCP-l、 MCP-2和MCP-3)、 RANTES(活化 后可调节的、正常T细胞表达并分泌的)和巨噬细胞炎性蛋白1 a和1 P (MIP-1 a和 MIP-1 0 )具有单核细胞或淋巴细胞的化学引诱剂和活化剂的特征，但似乎不是中性 粒细胞的化学引诱剂。CC和CXC趋化因子通过属于7跨膜的G蛋白偶联受体超家族的受体进行作用 (Murphy， P.M.， /^ammco/^v.52:145-176(2000))。该G蛋白偶联受体家族包括含有 7个跨膜区的一大群整合膜蛋白。该受体可与G蛋白偶联，该G蛋白为能结合GTP 并例如通过生产胞内介质来介导来自偶联受体的信号传导的异源三聚体调控蛋白。 而且，趋化因子受体可独立进行G蛋白偶联。例如主要在红血细胞上表达的Duffy 受体是一种滥交趋化因子结合受体，其被认为是像趋化因子般作用，从循环环境中 除去趋化因子。总地来讲，趋化因子和趋化因子受体之间的相互作用倾向于滥交，即一种趋化 因子能结合许多趋化因子受体并且反过来一种趋化因子受体能与多种趋化因子相互 作用。针对该规则还有一些例外； 一种此类例外为SDF-1和CXCR4之间的相互作用 (Bleul等， /五x; MM， 184(3): 1101-9(1996); Oberlin等，A^wre ， 382(6594):833-5(1996))。 最初确定为前B细胞生长刺激因子(Nagasawa等，7Vw/ Jcfld Sd ， 91(6):2305-9(1994))的SDF-1为唯一报道过的CXCR4的人配体。SDF-1基因通过另 路剪接编码两种蛋白质，称为SDF-1 a和SDF-1 P 。除了存在于SDF-1 6的N端而 在SDF-1 a上不存在的4个氨基酸残基外，这两种蛋白质是相同的。趋化因子受体信号转导和对配体的选择的许多方面还未被理解。例如，有许多 功能未确定的孤受体。例如，RDC1，虽然早期认为它是血管活性肠肽(VIP)的受体， 但由于无法确定其内源性配体，直到最近才认为它是孤儿受体。参见例如Cook等， ^m 丄她.300(2):149-152(1992)。最近确定，被重命名为CCX-CKR2的RDC1结合趋化因子SDF-1和I-TAC。参 见例如PCT/US04/34807和美国专利申请号10/698,541、 10/912,638和11/050,345， 均将其全文纳入本文作为参考。专利技术概述本专利技术提供了竞争性抑制竞争者抗体与CCX-CKR2结合的抗体，其中该竞争者 抗体含有以下序列的互补决定区(CDR): SEQIDNO:12和SEQIDN0:14;或 SEQ ID NO: 16和SEQ ID NO: 18。一些实施方式中，该抗体连接到可检测标记上。 一些实施方式中，该抗体连接 到放射性同位素或细胞毒化学物质上。一些实施方式中，该抗体为单克隆抗体。 一些实施方式中，该抗体为抗体片段。 一些实施方式中，该抗体为人源化抗体。一些实施方式中，该抗体包含SEQIDNO:12和/或SEQIDNO:14的互补决定区 (CDR)或与SEQ ID NO: 12禾口/或SEQ ID NO: 14的CDR基本相同的CDR。 一些实施 方式中，该抗体包含SEQ ID NO: 12和/或SEQ ID NO: 14。一些实施方式中，该抗体包含SEQIDNO:16和/或SEQIDNO:18的互补决定区 (CDR)或与SEQ ID NO:16和/或SEQ ID NO:18的CDR基本相同的CDR。 一些实施 方式中，该抗体包含SEQ ID NO: 16和/或SEQ ID NO: 18。本专利技术还提供了含有药学上可接受的赋形剂和竞争性抑制竞争者抗体与 CCX-CKR2结合的抗体的药物组合物，其中所述竞争者抗体含有以下序列的互补决定区(CDR):SEQ ID NO: 12和SEQ ID NO: 14;或 SEQ ID NO: 16禾卩SEQ ID NO: 18。一些实施方式中，该抗体为单克隆抗体。 一些实施方式中，该抗体为抗体片段。 一些实施方式中，该抗体为人源化抗体。一些实施方式中，该抗体包含SEQIDNO:12禾卩/或SEQIDNO:14的互补决定区 (CDR)或与SEQ ID NO: 12禾口/或SEQ ID NO: 14的CDR基本相同的CDR。 一些实施 方式中，该抗体包含SEQ ID NO: 12和/或SEQ ID NO: 14。一些实施方式中，该抗体包含SEQIDNO:16禾n/或SEQIDNO:18的互补决定区 (CDR)或与SEQ ID NO: 16和/或SEQ ID NO: 18的CDR基本相同的CDR。 一些实施 方式中，该本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种抗体，其竞争性抑制竞争者抗体与ＣＣＸ－ＣＫＲ２的结合，其中所述竞争者抗体含有以下序列的互补决定区（ＣＤＲ）： ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２和ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４；或 ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６和ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：M霍华德，T沙尔，
申请(专利权)人：凯莫森特里克斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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