S‑氯胺酮的(S)‑CSA盐、S‑氯胺酮的(R)‑CSA盐和用于制备S‑氯胺酮的方法技术

本发明专利技术涉及用于制备艾氯胺酮的方法。本发明专利技术还涉及用于从外消旋或对映体富集的氯胺酮混合物中拆分(S)‑氯胺酮的方法。本发明专利技术还涉及S‑氯胺酮的(S)‑CSA盐，更具体地涉及S‑氯胺酮的(S)‑CSA盐的一水合物形式；并且涉及R‑氯胺酮的(R)‑CSA盐。

S ketamine (S) CSA salt and S ketamine (R) CSA salt and preparation method of S ketamine for

The present invention relates to a method for the preparation of ketamine. The invention also relates to the racemic mixture of chiral resolution or ketamine in body enrichment (S) method ketamine. The invention also relates to S ketamine (S) CSA salt, more specifically to S ketamine (S) CSA salt monohydrate form; and to R ketamine (R) CSA salt.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】S-氯胺酮的(S)-CSA盐、S-氯胺酮的(R)-CSA盐和用于制备S-氯胺酮的方法相关专利申请的交叉引用本专利申请要求于2015年5月13日提交的美国临时申请62/160,659的权益，将该临时申请以引用方式全文并入本文。
本专利技术涉及用于制备(S)-氯胺酮的方法。本专利技术还涉及用于从外消旋或对映体富集的氯胺酮混合物中拆分(S)-氯胺酮的方法。本专利技术还涉及S-氯胺酮的(S)-CSA盐，更具体地涉及S-氯胺酮的(S)-CSA盐的一水合物形式；并且涉及R-氯胺酮的(R)-CSA盐。
技术介绍
氯胺酮(相应的S-对映体和R-对映体的外消旋混合物)是NMDA受体拮抗剂，其对人类产生广泛的作用，包括镇痛、麻醉、幻觉、解离作用、升高血压和支气管扩张。氯胺酮主要用于诱导和维持全身麻醉。其它用途包括在重症监护中的镇静作用、镇痛(具体地，在急诊医疗中)以及治疗支气管痉挛。氯胺酮还被证明在抑郁症的治疗中是有效的(具体地，对于那些对当前抗抑郁治疗没有反应的人而言)。在患有重性抑郁障碍的患者中，氯胺酮还被证明可产生快速抗抑郁作用，在数小时内起效。S-氯胺酮对映体(或S-(+)-氯胺酮或艾氯胺酮)对于NMDA受体具有较高的效能或亲和力，因此可能允许较低的有效剂量；并且可用于医疗用途，以商品名KETANESTS通过IV(静脉)给药或IM(肌内)给药。HUDYMA,T.W.等人在1971年7月15日公布的DE2062620A中描述了用天然L-酒石酸拆分氯胺酮。Hudyma等人还公开了试图用樟脑磺酸(CSA)拆分氯胺酮未能取得成功。STEINERK.等人在2001年3月8日公布的DE19619665C2(US等同US专利No.6,040,479)描述了用溶于水或者水与醇和/或酮、醚或酯的混合物中的L-酒石酸来拆分氯胺酮的方法。RUSSO,T.等人在2002年8月15日公布的PCT公开WO2001/098265(US等同专利公布No.20030212143A1)中描述了用L-酒石酸在溶剂和水的混合物中手性拆分氯胺酮。仍然需要一种用于从外消旋氯胺酮中拆分S-氯胺酮对映体的方法，其中(a)该方法不使用手性酒石酸；(b)该方法包括一至三个，优选地一至两个结晶步骤(例如，以避免收率损失)；(c)该方法导致大于约25％的收率；(d)该方法使用无毒和/或无需特殊处理的溶剂；并且/或者(e)该方法适用于大规模或商业制造。
技术实现思路
本专利技术涉及用于制备S-氯胺酮的(S)-樟脑磺酸盐的一水合物形式(优选结晶一水合物形式)即式(I-CSA)的化合物的方法，(也以其IUPAC名称(S)-2-(2-氯苯基)-2-(甲基铵)环己酮(+)-樟脑磺酸盐一水合物为人所知)，该方法包括：使氯胺酮(优选外消旋氯胺酮)与已知的化合物(S)-樟脑磺酸反应，其中(S)-樟脑磺酸以在约0.5至约2.0摩尔当量(相对于氯胺酮的摩尔数)范围内的量存在；在水的存在下；其中水以在约3.5％至约15％范围内的量存在；在有机溶剂中；在约20℃至约溶剂回流温度范围内的温度下；以得到S-氯胺酮的(S)-CSA盐的一水合物形式；其中S-氯胺酮的(S)-CSA盐的一水合物形式以在约50％至约100％范围内的对映体过量存在。本专利技术还涉及用于制备S-氯胺酮盐酸盐(也称为艾氯胺酮)即式(I-HCl)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：(a)使S-氯胺酮的(S)-樟脑磺酸盐的一水合物形式(例如，如上所述制备)与无机碱反应；在溶剂或溶剂的混合物中；优选地在水的存在下；以得到呈游离碱的S-氯胺酮；以及(b)使S-氯胺酮游离碱与HCl反应；以得到对应的S-氯胺酮盐酸盐。本专利技术涉及用于制备R-氯胺酮的(R)-樟脑磺酸盐(优选地晶体形式)即式(II-CSA)的化合物的方法，该方法包括；使氯胺酮(优选地外消旋氯胺酮)与已知的化合物(R)-樟脑磺酸反应，其中(R)-樟脑磺酸以在约0.5至约2.0摩尔当量(相对于氯胺酮的摩尔数)范围内的量存在；在水的存在下；其中水以在约3.5％至约15％范围内的量存在；在有机溶剂中；在约20℃至约溶剂回流温度范围内的温度下；以得到产物混合物，该产物混合物包含优选地呈固体，更优选地呈水合物(例如呈一水合物)的R-氯胺酮的(R)-CSA盐，以及S-氯胺酮；其中S-氯胺酮保留在溶液中；其中R-氯胺酮的(R)-CSA盐以在约50％至约100％范围内的对映体过量存在。本专利技术还涉及用于制备S-氯胺酮盐酸盐(也称为艾氯胺酮)即式(I-HCl)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：步骤1：使氯胺酮(优选地外消旋氯胺酮)与已知的化合物(R)-樟脑磺酸反应，其中(R)-樟脑磺酸以在约0.5至约2.0摩尔当量(相对于氯胺酮的摩尔数)范围内的量存在；在水的存在下；其中水以在约3.5％至约15％范围内的量存在；在有机溶剂中；在约20℃至约溶剂回流温度范围内的温度下；以得到产物混合物，该产物混合物包含优选地呈水合物(例如呈一水合物)，优选地呈固体的R-氯胺酮的(R)-CSA盐，以及S-氯胺酮；其中S-氯胺酮保留在溶液中；并且其中R-氯胺酮的(R)-CSA盐以在约50％至约100％范围内的对映体过量存在；步骤2：对(步骤1的)产物混合物进行过滤，以得到呈固体的R-氯胺酮的(R)-樟脑磺酸盐和包含S-氯胺酮的滤液；步骤3：使S-氯胺酮(处于滤液中，或者任选地，通过例如与适当选择的无机碱反应并用适当选择的有机溶剂萃取而从滤液中分离出)与HCl反应；以得到对应的S-氯胺酮盐酸盐。本专利技术还涉及S-氯胺酮的(S)-CSA盐的一水合物形式，优选地S-氯胺酮的(S)-CSA盐的结晶一水合物形式(如下文中所详述)。本专利技术还涉及R-氯胺酮的(R)-CSA盐，优选地R-氯胺酮的(R)-CSA盐的晶体形式(如下文中所详述)。本专利技术还涉及根据本文所述方法中的任一种制备的产物。本专利技术示出了药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体和根据本文所述方法中的任一种制备的产物。本专利技术的一个示例是药物组合物，该药物组合物通过将根据本文所述方法中的任一种制备的产物与药学上可接受的载体混合来制备。本专利技术示出了用于制备药物组合物的方法，该方法包括将根据本文所述方法中的任一种制备的产物与药学上可接受的载体混合。本专利技术举例说明了治疗障碍介导的耐治疗抑郁症的方法，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用治疗有效量的根据本文所述方法中的任一种制备的产物。在一个实施方案中，本专利技术涉及作为药物使用的根据本文所述方法中的任一种制备的产物。在另一个实施方案中，本专利技术涉及用于治疗耐治疗抑郁症的根据本文所述方法中的任一种制备的产物。在另一个实施方案中，本专利技术涉及用于治疗耐治疗抑郁症的包含根据本文所述方法中的任一种制备的产物的组合物。本专利技术的另一个示例是根据本文所述方法中的任一种制备的产物在制备用于治疗对其有需要的受治疗者的耐治疗抑郁症的药物中的用途。又如，本专利技术涉及在用于治疗对其有需要的受治疗者的耐治疗抑郁症的方法中使用的根据本文所述方法中的任一种制备的产物。附图说明附图1示出S-氯胺酮的(S)-CSA盐的结晶一水合物形式的代表性样品的pXRD光谱。具体实施方式本专利技术涉及用于制备S-氯胺酮、S-氯胺酮盐酸盐、S-氯胺酮·(S)-CSA盐(S-氯胺酮的(S)-CSA本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种S‑氯胺酮的(S)‑樟脑磺酸盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.05.13 US 62/1606591.一种S-氯胺酮的(S)-樟脑磺酸盐。2.根据权利要求1所述的S-氯胺酮的(S)-樟脑磺酸盐，其中所述盐是一水合物。3.一种S-氯胺酮的(S)-樟脑磺酸盐的结晶一水合物形式。4.根据权利要求3所述的结晶一水合物形式，其具有以下pXRD峰：。5.根据权利要求3所述的结晶一水合物形式，其具有以下pXRD峰：。6.一种用于制备S-氯胺酮的(S)-樟脑磺酸盐的一水合物形式的方法，包括：使氯胺酮与(S)-樟脑磺酸反应，其中所述(S)-樟脑磺酸以在约0.5至约2.0摩尔当量(相对于所述氯胺酮的摩尔量)范围内的量存在；在水的存在下，其中所述水以在约3.5％至约15％范围内的量存在；在有机溶剂中；在约20℃至约溶剂回流温度范围内的温度下；以得到所述对应的S-氯胺酮的(S)-樟脑磺酸盐的一水合物形式；其中所述S-氯胺酮的(S)-樟脑磺酸盐的一水合物形式以在约50％至约100％范围内的对映体过量存在。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述(S)-樟脑磺酸以在约0.75至约1.2摩尔当量范围内的量存在。8.根据权利要求6或权利要求7所述的方法，其中所述(S)-樟脑磺酸以在约0.9至约1.1摩尔当量范围内的量存在。9.根据权利要求6至8中任一项所述的方法，其中所述水以在约5％至约10％范围内的量存在。10.根据权利要求6至9中任一项所述的方法，其中所述水以在约6％至约8％范围内的量存在。11.根据权利要求6至10中任一项所述的方法，其中所述有机溶剂选自甲基乙基酮和2-甲基-THF。12.根据权利要求6至10中任一项所述的方法，其中所述有机溶剂是2-甲基-THF。13.根据权利要求6至12中任一项所述的方法，其中使所述氯胺酮与(S)-樟脑磺酸在约30℃至约100℃范围内的温度下进行反应。14.根据权利要求6至12中任一项所述的方法，其中使所述氯胺酮与(S)-樟脑磺酸在约50℃至约80℃的温度下进行反应。15.根据权利要求6至14中任一项所述的方法，其中所述S-氯胺酮的(S)-樟脑磺酸盐的一水合物形式以在约75％至约100％范围内的对映体过量存在。16.根据权利要求6至14中任一项所述的方法，其中所述S-氯胺酮的(S)-樟脑磺酸盐的一水合物形式以在约90％至约100％范围内的对映体过量存在。17.根据权利要求6至14中任一项所述的方法，其中所述S-氯胺酮的(S)-樟脑磺酸盐的一水合物形式以大于或等于约96％的对映体过量存在。18.一种用于制备S-氯胺酮的(S)-樟脑磺酸盐的一水合物形式的方法，包括：使外消旋氯胺酮与(S)-樟脑磺酸反应，其中所述(S)-樟脑磺酸以约1摩尔当量(相对于所述氯胺酮的摩尔量)的量存在；在水的存在下，其中所述水以在约6％至约8％范围内的量存在；在2-...

【专利技术属性】
技术研发人员：CY陈，O弗洛伊格，M朱斯图斯，A茂雷，K雷特，T斯特里特马特，T维德，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时,BE