氟代环戊烯基胞嘧啶的用途及制备方法技术

所公开的主题提供了使用式(I)的化合物或其水合物、溶剂化物或药用盐的方法和包含式(I)的化合物或其水合物、溶剂化物或药用盐的试剂盒。所公开的主题进一步提供了治疗癌症的一种或多种症状的方法，包括向需要其的受试者给予式(I)的化合物，以及制备式(I)化合物的方法。

Use and preparation method of fluorocyclopentenyl cytosine

The theme disclosed provides a method for the use of compounds (I) or their hydrates, solvates or medicinal salts, and compounds containing compounds (I) or their hydrates, solvates or medicinal salts. The theme disclosed further provides a method for treating one or more symptoms of cancer, including giving compounds (I) to the subjects who need it, and preparing methods for I compounds.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氟代环戊烯基胞嘧啶的用途及制备方法优先权本申请要求享有2015年6月9日提交的美国临时申请No.62/173,174；2015年8月27日提交的美国临时申请No.62/210,708；2016年2月1日提交的美国临时申请No.62/289,801；和2016年4月7日提交的美国临时申请No.62/319,369的优先权，这些专利申请的内容以其全部内容结合于本文中作为参考。
技术介绍
美国专利No.7,405,214(2008年7月29日公布)公开了式(I)的化合物也称为RX-3117，氟代环戊烯基胞嘧啶或4-氨基-1-((1S,4R,5S)-2-氟-4,5-二羟基-3-羟基甲基-环戊-2-烯基)-1H-嘧啶-2-酮。美国专利7,405,214也公开了由D-核糖总计11步合成RX-3117，所述合成使用了昂贵的催化剂，这对在植物生产中的实施提出了挑战。美国专利No.9,150,520(2015年10月6日公布)公开了通过(3R,4R,6aR)-叔丁基-(5-氟-2,2-二甲基-6-三苯甲基氧基甲基-4,6a-二氢-3aH-环戊[1,3]二氧杂环戊烯(dioxol)-4-基氧基)-二苯基-硅烷至4-氨基-1-(3aS,4S,6aR)-5-氟-2,2-二甲基-6-((三苯甲基氧基)甲基)-4,6a-二氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)嘧啶-2(1H)-酮制备RX-3117的短路径。所述合成要求在每个步骤中分离出中间体。因此，由于时间和成本的限制，所述方法对于最终产品的规模放大生产而言并不是令人满意的。因此，需要提供一种改进的方法，例如，通过减少步骤数量和/或去除对于纯化每种中间体的需要。
技术实现思路
本专利技术涉及使用式(I)化合物的新用途和方法。本专利技术还提供了一种改进的方法，除了别的事物之外，通过组合多个步骤，不用分离和纯化中间体物质从而显著降低生产成本。另外，本专利技术提供了在受试者中使用式(I)化合物的剂量和暴露水平。本公开的一个方面提供了用于治疗肿瘤的式(I)化合物，其中将有效量的包含式(I)化合物或其水合物、溶剂化物或药用盐的口服剂型以约300～2000mg/天的剂量给药于需要其的受试者。在这些实施方式中，式(I)的所述化合物以一水合物的形式给药。在其它实施方式中，所述式(I)化合物以无溶剂化物、水合物和盐的形式给药。所述方法的实施方式能够包括每周5～7天的口服给药。所述方法的实施方式能够包括每周5～7天口服给药连续4周或连续3周，接着1周停止给药(off-week)(期间不给予所述口服剂型)。所述方法的实施方式能够包括由连续3周治疗随后1周停止给药，或连续4周治疗构成的剂量给药周期(dosingcycle)，并且给予所述口服剂型最多达12个剂量给药周期。所述方法的实施方式能够包括在单次给药后提供约700～1,100ng/mL的C最大的口服剂型。所述方法的实施方式能够包括单次给药后提供约8,000～10,000hr·mg/mL的AUC0-t(0～24h)的口服剂型。所述方法的实施方式能够用于治疗肿瘤，包括治疗胰腺癌，膀胱癌或结肠直肠癌。所述方法的实施方式能够包括将所述口服剂型与选自由抗代谢物，DNA-断裂剂，DNA-交联剂，插入剂(intercalatingagent)，蛋白合成抑制剂，拓扑异构酶I毒物(poison)，拓扑异构酶II毒物，微管导向剂(microtubule-directedagent)，激酶抑制剂，多酚类，激素类，激素拮抗剂，死亡受体激动剂，免疫检查点抑制剂，抗程序性细胞死亡1(PD-1)受体抗体和抗程序性细胞死亡配体1(PD-L1)抗体组成的组中的第二试剂或抗肿瘤剂一起给药。所述方法的实施方式能够包括向所述受试者给药PD-L1抗体。所述方法的实施方式能够包括向所述受试者给药PD-1抗体。所述方法的实施方式能够包括给予固体口服剂型。所述第二试剂或抗肿瘤剂能够以相同的口服剂型或单独的口服剂型给药。在这些实施方式中，需要其的所述受试者是人受试者。本公开的另一个方面提供了预测采用式(I)化合物或其水合物、溶剂化物或药用盐治疗需要其的受试者的疗效的方法包括以下步骤：(i)从所述受试者采集肿瘤细胞或组织的样品；和(ii)测定所述肿瘤细胞或组织中的UCK2表达的水平；其中UCK2的表达水平指示采用式(I)化合物治疗的疗效的可能性。本公开的另一个方面是通过使用测定在肿瘤细胞样品中激酶p53或UCK2蛋白的水平的测试用于测试式(I)化合物或其水合物、溶剂化物或药用盐在治疗肿瘤中的潜在疗效的试剂盒。本公开的另一个方面提供了用于治疗癌症的一种或多种症状的式(I)的化合物，其中式(I)的所述化合物或其水合物、溶剂化物或药用盐以有效抑制甲基转移酶并上调所述受试者中至少一种低甲基化靶标的量进行给药。在一些实施方式中，式(I)的所述化合物以一水合物形式给药。在其它实施方式中，式(I)的化合物进行无溶剂化物、水合物和盐形式给药。本公开的另一个方面提供了在连续过程中以多于一个步骤无需分离任何中间体通过将叔丁基(((3aR,4R,6aR)-5-氟-2,2-二甲基-6-((三苯甲基氧基)甲基)-4,6a-二氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)二苯基硅烷(ASM11)转化成4-氨基-1-((3aS,4S,6aR)-5-氟-2,2-二甲基-6-((三苯甲基氧基)甲基)-4,6a-二氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)嘧啶-2(1H)-酮(INT14)从而制备4-氨基-1-((1S,4R,5S)-2-氟-4,5-二羟基-3-(羟基甲基)环戊-2-烯-1-基)嘧啶-2(1H)-酮1H2O(RX-3117-MH)。所述方法的实施方式能够包括将叔丁基(((3aR,4R,6aR)-5-氟-2,2-二甲基-6-((三苯甲基氧基)甲基)-4,6a-二氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)二苯基硅烷(ASM11)溶解于2-甲基四氢呋喃中；加入四正丁基氟化铵从而在反应溶液中形成((3aS,4R,6aR)-5-氟-2,2-二甲基-6-((三苯甲基氧基)甲基)-4,6a-二氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-醇)(INT12)；和在有机相中回收INT12。在所述有机相中回收INT12的实施方式能够包括用水性溶液洗涤所述反应溶液；从具有INT12的所述有机相中分离水性提取物；用2-甲基四氢呋喃洗涤所述水性提取物从而从所述水性提取物中提取INT12；和将所述提取的INT12与具有INT12的所述有机相合并。所述方法的实施方式能够包括将在2-甲基四氢呋喃中的三乙胺和甲磺酰氯加入到所述有机相中的INT12中从而在第二反应溶液中形成((3aR,4R,6aR)-5-氟-2,2-二甲基-6-((三苯甲基氧基)甲基)-4,6a-二氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基甲磺酸盐)(INT13)；和在DMSO中回收INT13。在DMSO中回收INT13的实施方式能够包括将所述DMSO加入到具有INT13的所述第二反应溶液中；和通过蒸馏除去至少90％w/w的2-甲基四氢呋喃。所述方法的实施方式能够包括将2.5当量的碳酸铯和胞嘧啶加入到在DMSO中的INT本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)的化合物，用于在治疗肿瘤中应用，其中将包含式(I)的化合物或其水合物、溶剂化物或药用盐的有效量的口服剂型以约300～2000mg/天的剂量给予需要其的受试者

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.09 US 62/173,174;2015.08.27 US 62/210,708;1.一种式(I)的化合物，用于在治疗肿瘤中应用，其中将包含式(I)的化合物或其水合物、溶剂化物或药用盐的有效量的口服剂型以约300～2000mg/天的剂量给予需要其的受试者2.根据权利要求1所述的应用，其中所述剂量为约500～700mg/天。3.根据权利要求1或2所述的应用，其中所述剂量为约6～12mg/kg/天。4.根据权利要求1～3中任一项所述的应用，其中所述口服剂型每周给予5～7天。5.根据权利要求1～4所述的应用，其中所述口服剂型每周给予5～7天连续4周或连续3周，接着是其间不给予所述口服剂型的1周停药。6.根据权利要求5所述的应用，其中给药周期由连续3周的治疗，然后1周停药，或连续4周的治疗组成，以及给予所述口服剂型最多达12个给药周期。7.根据权利要求1～6中任一项所述的应用，其中在单次给药后所述口服剂型提供约700～1,100ng/mL的C最大。8.根据权利要求1～7中任一项所述的应用，其中在单次给药后所述口服剂型提供约8,000～10,000h·ng/mL的AUC0-t(0～24h)。9.根据权利要求1～8中任一项所述的应用，其中所述肿瘤是胰腺癌、膀胱癌或结肠直肠癌。10.根据权利要求1～9中任一项所述的应用，进一步包括向所述受试者给予辐射或抗肿瘤剂。11.根据权利要求1～10中任一项所述的应用，进一步包括给予选自由抗代谢物、DNA-断裂剂、DNA-交联剂、插入剂、蛋白合成抑制剂、拓扑异构酶I毒物、拓扑异构酶II毒物、微管导向剂、激酶抑制剂、多酚、激素、激素拮抗剂、死亡受体激动剂、免疫检查点抑制剂、抗程序性细胞死亡1(PD-1)受体抗体和抗程序性细胞死亡配体1(PD-L1)抗体组成的组中的抗肿瘤剂。12.根据权利要求1～10中任一项所述的应用，进一步包括向所述受试者给予PD-L1抗体。13.根据权利要求1～10中任一项所述的应用，进一步包括向所述受试者给予PD-1抗体。14.根据权利要求1～13中任一项所述的应用，其中所述口服剂型是固体。15.根据权利要求1～13中任一项所述的应用，其中所述口服剂型是片剂。16.根据权利要求1～13中任一项所述的应用，其中所述口服剂型是胶囊。17.根据权利要求1～13中任一项所述的应用，其中所述受试者是人。18.一种预测采用式(I)的化合物或其水合物、溶剂化物或药用盐治疗需要其的受试者的疗效的方法，包括以下步骤：(i)从所述受试者收集肿瘤细胞或组织的样品；和(ii)测定所述肿瘤细胞或组织中的UCK2表达水平；其中所述UCK2表达水平指示用式(I)的化合物治疗的疗效的可能性。19.一种使细胞对细胞凋亡信号敏化的方法，包括使所述细胞与有效量的式(I)的化合物或其水合物、溶剂化物或药用盐接触20.一种式(I)的化合物，用于在治疗癌症的一种或多种症状中应用，其中将式(I)的化合物或其水合物、溶剂化物或药用盐以有效抑制甲基转移酶和上调至少一种低甲基化靶标的量给予受试者21.一种制备4-氨基-1-((1S,4R,5S)-2-氟-4,5-二羟基-3-(羟基甲基)环戊-2-烯-1-基)嘧啶-2(1H)-酮1H2O(RX-3117-MH)的方法，包括在不分离任何中间体的情况下在具有多于一个步骤的连续过程中将叔丁基(((3aR,4R,6aR)-5-氟-2,2-二甲基-6-((三苯甲基氧基)甲基)-4,6a-二氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)二苯基硅烷(ASM11)转化成4-氨基-1-((3aS,4S,6aR)-5-氟-2,2-二甲基-6-((三苯甲基氧基)甲基)-4,6a-二氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)嘧啶-2(1H)-酮(INT14)。22.根据权利要求21所述的方法，进一步包括以下步骤：将叔丁基((3aR,4R,6aR)-5-氟-2,2-二甲基-6-((三苯甲基氧基)甲基)-4,6a-二氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氧基)二苯基硅烷(ASM11)溶解于2-甲基四氢呋喃中；加入四正丁基氟化铵从而在反应溶液中形成((3aS,4R,6aR)-5-氟-2,2-二甲基-6-((三苯甲基氧基)甲基)-4,6a-二氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-醇)(INT12)；以及在有机相中回收INT12。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述在有机相中回收INT12包括以下步骤：用水溶液洗涤所述反应溶液；从具有INT12的所述有机相中分离出水性提取物；用2-甲基四氢呋喃洗涤所述水性提取物从而从所述水性提取物中提取INT12；以及将所提取的INT12与具有INT12的有机相合并。24.根据权利要求22所述的方法，进一步包括：向在所述有机相中的INT12中加...

【专利技术属性】
技术研发人员：李永福，金德中，霍德弗里德斯·J·彼得斯，德扎玛·萨尔基西扬，雷扎·马扎里，
申请(专利权)人：瑞恩药品公司，
类型：发明
国别省市：美国,US