地中海拟无枝酸菌物种的细菌微生物用于将通式（Ⅰ）的９β，１０α－类固醇类化合物转化成其相应的１１β－羟基类似物的用途， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｒ１和Ｒ４一起形成氧，或者 Ｒ４是β－乙酰基基团，且Ｒ１选自氢、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基和－Ｏ－ＣＯ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基，以及 Ｒ２和Ｒ３都是氢，或者一起形成亚甲基。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,10α-类固醇类的方法
本专利技术涉及地中海拟无枝酸菌(爿附^C0,fl鄉s/S附efif/^/7Z"e/ )物种的菌林用于将9(5，10a-类固醇类(反类固醇类)微生物转化为其对应的 llp-羟基类似物的用途，以及涉及该物种的特定菌林。另外，本专利技术 涉及使用地中海拟无枝酸菌物种的菌林将邓，10a-类固醇类(反类固醇 类)转化为其对应的lip-羟基衍生物的方法，并涉及随后从细菌培养基 中分离lip-羟基衍生物。得到的lip-羟基化产物是制备在llp-位置上 具有不同类别取代基的具有9p，10a-构象的新型类固醇类化合物的有用 中间体。通过引用将本文用于说明本专利技术背景的出版物和其它资料，尤其 是提供关于实践的另外细节的案例并入本文，并不承认其是现有技 术。反类固醇类反类固醇类，即具有；9p，10a-构象的类固醇，在本领域中是众所 周知的。市售可得的下式(I-1)化合物地屈孕酮((9p，10a)-孕-4，6-二烯-3，20誦二酮)是一种口服有效的孕激素，并通常用于纠正机体内的孕酮缺乏。通过 照射和光化学反应合成地屈孕酮例如描述于欧洲专利EP0152138B
技术介绍
(US 4，601，855)和EP0558119B1 (US 5，304，291)中。另外已知的反类固醇类例如，如US 3,937,700中公开的1，2-亚甲 基-3-酮-厶4'6-双脱氢-6-囟代-9|5，10a-类固醇和如BE 652,597和 US3，304，314所描述的3-酮-A4，6-双脱氬-6-离代-9[3，10a-类固醇。此 外，专利US3，555，053描述了一种制备6-卣代-或6-烷基-9p，10a-类固 醇的方法。 一些6，7-脱氢-9p，10a-类固醇由Westerhof & Hartog [1965描述。另外反类固醇的合成公开于Hartog等[1972中，关于一些16-亚甲基-1701-乙酰氧基-9p，10a-孕-4,6-二烯-3，20-二酮衍生物和Halkes 等[1972中，关于1,2(3-亚甲基-17a-乙酰氧基-9p，10a-孕烷。另外，18-烷基-9p，10a-孕烷衍生物由Van Moorselaar & Halkes [1969公开。然 而，迄今已知的反类固醇类化合物全部被开发具有促孕活性，即是孕 酮受体激动剂。显示激素活性并在Cll位上携带羟基或酯化的羟基取代基的另外 的反类固醇已描述于GB 1，111，320中。特别描述的化合物或中间体是 1lp-羟基-9(5，10a-孕-4，6陽二烯画3，20-二酮(CAS No. 22413-62-3)， 11p-羟基-9p,10a-孕-4-烯-3，20-二酮(CASNo. 10007-43-9)，和 1lp-17a-二羟基-9p，10a画孕画4-烯-3，20-二酮(CAS No. 4076-89-5)， 以及其lip-乙酰氧基衍生物，其由对应的llp-羟基化合物通过化学修 饰得到。由于化合物(它们是孕酮受体的激动剂、部分激动剂(即部分活化 剂和/或组织特异性活化剂)和/或拮抗剂，优选显示平衡的激动/拮抗特 征)被认为对妇女健康的改善具有重要价值，因此仍然需要开发新型的 用改进的激动和/或拮抗模式在治疗上调节孕酮受体的化合物，其显示 对孕酮相对于其他的齒体激素受体具有较目前已知的化合物更高的受 体选择性，并且其提供了一种良好的组织选择性(例如，对子宫组织相对于乳腺组织的选择性)。，在ciip-位置上携带不同类型取代基的反类固醇类化合物可以实现此目标。然而，尽管有化合物公开于 GB 1，111,320中，但是迄今为止没有公开在Clip-位置上携带不同类取 代基的反类固醇衍生物。因此，本专利技术的主要方面是提供可用于制备在Cll(5-位置上携带 不同类型取代基的具有9p，10a-构象的新型类固醇类化合物(甾体化合 物)的关鍵中间体，以及-"种以高收率和产量得到希望的中间体的方 法。这些关键的中间体优选在甾核的ciip-位置具有羟基基团，并包含11(5-羟基-地屈孕酮，1lp-羟基-9p，10a-孕酮及其衍生物。 甾核Cll位的微生物转化-羟基化类固醇类化合物的微生物转化，包括甾核Cll-位的羟基化，在本 领域内是一种众所周知的方法。通常，曲霉(Js/^/^7/"s)或酒曲菌 (及/ii^/7i^)物种的真菌菌林用于具有9a，10P-构象的类固醇类的lla-鞋 基化(如在例如欧洲专利申请EP0028309和美国专利6，046，023中所公 开的)。具有9a，10P-构象的类固醇类的1lp-羟基化作用可通过^f吏用真 菌如弯孢霉属(美国专利4，353，985)的真菌，或更具体而言使用月状弯 孢霉(C"簡/fl"" /画似)(美国专利第4,588,683号)，或旋孢腔菌 (/imW附)[ZakeJj國Mavric等人，1990来实现。 反类固醇类的羟基化van der Sijde等人[1966的出版物用真菌赭曲霉林NRRL405处 理反类固醇类，例如9p，10a-孕酮的Cll-羟基化。然而，反类固醇核 的羟基化发生在lla-位。Saucy等人[19661的另一出版物也公开了反类固醇类在Cll位的 微生物羟基化，但4吏用赭曲霉(/4s/^/^7/"s 进行lla-羟基 化且未揭示的微生物进行lip-羟基化。专利说明书GB1，111,320公开了某些特定的反类固醇类在Cll位 的微生物羟基化。具体地，该说明书揭示了制备一些lip-羟基-反类固 醇类的方法，该方法包括将相应的11-未取代的反类固醇与以下分类学 亚群的微生物发酵半斧菌(F"w^,' i7n/7e//e"/)、子嚢菌、藻菌纲 (尸/y^附j;"/M)、担子菌或放线菌目。特别适合于进行羟基化过程的前 述分类学亚群的具体菌林包括南极生境真菌(G7^c/a力'ww cfl^w"/"-、 链祐爭霧(^//<^/"(// 附msew附J 、好e/i'a 鄉/ii附/;/r(/br附e 、 变灰 青霉菌CPew/"7//"/ cfl esce s)、 gr/seocj;flw"51 、 伞状毛審菌(M"cor c6^戸6f/er)、 曲巻笄霉(Oroflw印/rom " /"" "awsj 、 TVocfl/v//" /"尸油(=东方拟无枝酸菌苍黄亚种(J附jTo/fl鄉s" o"V"似/i's s"As/ . ZwnV/fl)) 、 土霉素链霉菌(5Vr印似附j;cM W附M"s)和新霉素链霉菌 (5V"/;,o附^m yh //"e)。所提供的实施例显示了 9卩，10a誦孕-4，6-二烯國 3，20-二酮(地屈孕酮)、9p，10a-孕-4-烯-3，20-二酮(9p，10a-孕酮)或17a-羟基-9p，10a-孕-4-烯-3，20-二酮(即与地屈孕酮相应或最相似的反类固醇 类)的羟基化，其使用了以下菌林A^cflnZ/fl/"nV/fl、变灰青霉菌、南 极生境真菌、"/,!7^we,曲巻笄霉、新霉素链霉菌、gWs^cjwiws和土霉素链霉菌。已公开的发酵方法的主要缺点 是期望的发酵产物相对较低的收率，其典型地为2~10%，在一个实施 例中相应浸提物的收率至多30%。 地中海拟无枝酸菌细菌地中本文档来自技高网...
【技术保护点】
地中海拟无枝酸菌物种的细菌微生物用于将通式（Ⅰ）的９β，１０α－类固醇类化合物转化成其相应的１１β－羟基类似物的用途， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｒ１和Ｒ４一起形成氧，或者 Ｒ４是β－乙酰基基团，且Ｒ１选自氢、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基和－Ｏ－ＣＯ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基，以及 Ｒ２和Ｒ３都是氢，或者一起形成亚甲基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：J·梅辛格，HH·索尔，HH·拉斯奇，M·施密特，J·哈卡拉，
申请(专利权)人：索尔瓦药物有限公司，
类型：发明
国别省市：DE
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