用于治疗癌症的吲哚胺2,3‑双加氧酶抑制剂制造技术

公开了调节或抑制吲哚胺2,3‑加双氧酶(IDO)的酶活性的式(I)的化合物、包含所述化合物的药物组合物和利用本发明专利技术的化合物治疗增殖性病症例如癌症、病毒感染和/或炎性病症的方法。

For the treatment of cancer indoleamine 2,3 dioxygenase inhibitors

Public regulation or inhibition of indoleamine 2,3 dioxygenase (IDO) enzyme activity type (I) compounds, pharmaceutical compositions comprising said compounds and the use of the compounds of the invention are the treatment of proliferative diseases such as cancer, methods of virus infection and / or inflammatory disorders.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂相关申请的交叉引用本申请要求于2015年4月3日提交的美国临时申请系列号62/142,589的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
本专利技术总体涉及调节或抑制吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)的酶促活性的化合物、含有所述化合物的药物组合物和利用本专利技术的化合物治疗增殖性病症诸如癌症、病毒感染和/或自身免疫疾病的方法。背景色氨酸是细胞增殖和存活所必需的氨基酸。吲哚胺-2，3-双加氧酶是含有血红素的细胞内酶，其催化将必需氨基酸L-色氨酸降解成N-甲酰基-犬尿氨酸的第一个和限速步骤。然后通过多个步骤代谢N-甲酰基-犬尿氨酸以最终产生烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)。已知N-甲酰基-犬尿氨酸产生的色氨酸分解代谢物，如犬尿氨酸，优先对T细胞具有细胞毒性。因此，IDO的过度表达可导致肿瘤微环境中的耐受性增加。IDO过表达已被证明是患有黑色素瘤，胰腺癌，结直肠癌和子宫内膜癌等的患者的生存率下降的独立预后因素。此外，IDO已经被发现涉及神经和精神病症，包括心境障碍以及特征在于IDO活化和色氨酸耗竭的其它慢性疾病，诸如病毒感染，例如AIDS，阿尔茨海默氏病，癌症，包括T细胞白血病和结肠癌，自身免疫疾病，眼睛疾病，诸如白内障，细菌感染诸如莱姆病和链球菌感染。因此，在抑制IDO的酶功能中安全和有效的药剂是医生医疗装备的最受欢迎的补充。概述本公开涉及式I的化合物：其中：Y为N、CH或CF；V为N、CH或CF；R1为-COOH、-COOC1-C6烷基、-CONH2、-CN、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、-NHCONHR13、-CONHSO2R14、-CONHCOR13、-SO2NHCOR13、-CONHSO2NR13R14、-SO2NHR13、-NHCONHSO2R13、-CHCF3OH、-COCF3、-CR2R3OH，或-NHSO2R13；R13为H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C10烯基或任选取代的C2-C10炔基；R14为H、任选取代的C1-C10烷基；R2为H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的杂环基，或任选取代的芳基；R3为H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的杂环基，或任选取代的芳基；或R2和R3与他们连接的碳一起形成任选取代的3-至6-元碳环或3-至6-元杂环；Rx为H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C1-C10烷氧基，或任选取代的C3-C8环烷基；Ry为H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C1-C10烷氧基，或任选取代的C3-C8环烷基；或Rx和Ry与他们连接的碳一起形成3-至7-元杂环，其含有选自-N-、-S-和-O-的1-3个杂原子；R4为任选取代的杂环基；R5为H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基、任选取代的C1-C10烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基-C1-C10-烷基、任选取代的5-至8-元杂芳基、任选取代的C3-C8环烷基或任选取代的杂环基；或R4和R5与他们连接的氮一起形成4-至8-元任选取代的杂环，其含有选自-N-、-S-和-O-的0-3个另外的杂原子；或R4和R5与他们连接的氮一起形成6-至10-元任选取代的杂二环，其含有选自-N-、-S-和-O-的0-3个另外的杂原子；R6为-C(O)NHR8；和R8为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-C8环烷基，或任选取代的杂环基；以及其立体异构体和其互变异构体；和其药学上可接受的盐。本文还描述了包含式I的化合物的组合物，以及使用式I的化合物治疗例如治疗癌症的方法。示例性实施方案的详述I本专利技术的化合物本公开涉及式I的化合物：其中：Y为N、CH或CF；V为N、CH或CF；R1为-COOH、-COOC1-C6烷基、-CONH2、-CN、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、-NHCONHR13、-CONHSO2R14、-CONHCOR13、-SO2NHCOR13、-CONHSO2NR13R14、-SO2NHR13、-NHCONHSO2R13、-CHCF3OH、-COCF3、-CR2R3OH，或-NHSO2R13；R13为H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C10烯基或任选取代的C2-C10炔基；R14为H、任选取代的C1-C10烷基；R2为H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的杂环基，或任选取代的芳基；R3为H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的杂环基，或任选取代的芳基；或R2和R3与他们连接的碳一起形成任选取代的3-至6-元碳环或3-至6-元杂环；Rx为H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C1-C10烷氧基，或任选取代的C3-C8环烷基；Ry为H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C1-C10烷氧基，或任选取代的C3-C8环烷基；或Rx和Ry与他们连接的碳一起形成3-至7-元杂环，其含有选自-N-、-S-和-O-的1-3个杂原子；R4为任选取代的杂环基；R5为H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基、任选取代的C1-C10烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基-C1-C10-烷基、任选取代的5-至8-元杂芳基、任选取代的C3-C8环烷基或任选取代的杂环基；或R4和R5与他们连接的氮一起形成4-至8-元任选取代的杂环，其含有选自-N-、-S-和-O-的0-3个另外的杂原子；或R4和R5与他们连接的氮一起形成6-至10-元任选取代的杂二环，其含有选自-N-、-S-和-O-的0-3个另外的杂原子；R6为-C(O)NHR8；和R8为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-C8环烷基，或任选取代的杂环基；以及其立体异构体和其互变异构体；和其药学上可接受的盐。根据本公开，Y为N、CH或CF。在优选的方面中，Y为CH。在其他方面中，Y为CF。在另外的方面中，Y为N。根据本公开，V为N、CH或CF。在优选的方面中，V为CH。在其他方面中，V为CF。在另外的方面中，V为N。在本公开最优选的实施方案中，Y为CH且V为CH。在其他实施方案中，Y为CH且V为CF。在另外的实施方案中，Y为CF且V为CH。在其他实施方案中，Y为CF且V为CF。在一些实施方案中，Y为N且V为CH。在其他实施方案中，Y为CH且V为N。在另外的实施方案中，Y为N且V为CF。在其他实施方案中，Y为CF且V为N。在一些实施方案中，Y为CF且V为CF。根据本公开，R1为-COOH、-COOC1-C6烷基、-CONH2、-CN、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、-NHCONHR13、-CONHSO2R14、-CONHCOR13、-SO2NHCOR13、-CONHSO2NR13R14、-SO2NHR13、-NHCONHSO2R13、-CHCF3OH、-COCF3、-CR2R3OH，或-NHSO2R13。在其中R1为-NHCONHR13、-CONHSO2R14、-CONHCOR13、-SO2NHCOR13、-CON本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物:

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.04.03 US 62/1425891.式I的化合物:其中：Y为N、CH或CF；V为N、CH或CF；R1为-COOH、-COOC1-C6烷基、-CONH2、-CN、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、-NHCONHR13、-CONHSO2R14、-CONHCOR13、-SO2NHCOR13、-CONHSO2NR13R14、-SO2NHR13、-NHCONHSO2R13、-CHCF3OH、-COCF3、-CR2R3OH、或-NHSO2R13；R13为H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C10烯基或任选取代的C2-C10炔基；R14为H、任选取代的C1-C10烷基；R2为H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的杂环基或任选取代的芳基；R3为H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的杂环基或任选取代的芳基；或R2和R3与他们连接的碳一起形成任选取代的3-至6-元碳环或3-至6-元杂环；Rx为H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C1-C10烷氧基或任选取代的C3-C8环烷基；Ry为H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C1-C10烷氧基或任选取代的C3-C8环烷基；或Rx和Ry与他们连接的碳一起形成3-至7-元杂环，其含有选自-N-、-S-和-O-的1-3个杂原子；R4为任选取代的杂环基；R5为H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基、任选取代的C1-C10烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基-C1-C10-烷基、任选取代的5-至8-元杂芳基、任选取代的C3-C8环烷基或任选取代的杂环基；或R4和R5与他们连接的氮一起形成4-至8-元任选取代的杂环，其含有选自-N-、-S-和-O-的0-3个另外的杂原子；或者R4和R5与他们连接的氮一起形成6-至10-元任选取代的杂二环，其含有选自-N-、-S-和-O-的0-3个另外的...

【专利技术属性】
技术研发人员：JA巴罗，EC彻尔尼，JA马克沃尔德，SP塞茨，单伟芳，DK威廉斯，SJ纳拉，S罗伊，S桑加维尔，RK西斯特拉，S彻鲁库，S桑加蒂鲁帕希，Y肯亚博伊纳，N普利查拉，A黄，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国,US