本发明专利技术涉及与ＩＬ－１Ｒ１结合并抑制ＩＬ－１（如ＩＬ－１α和／或ＩＬ－１β）和ＩＬ－１ｒａ与ＩＬ－１Ｒ１结合的ｄＡｂ单体，以及含有此种ｄＡｂ单体的配体。本发明专利技术涉及耐蛋白酶的ｄＡｂ单体，和含有耐蛋白酶ｄＡｂ单体的配体。本发明专利技术还涉及包括载体在内的编码所述ｄＡｂ单体和配体的核酸，含有该核酸的宿主细胞，以及制备ｄＡｂ单体或配体的方法。本发明专利技术还涉及含有所述ｄＡｂ单体或配体的药物组合物，以及包含施用ｄＡｂ单体或配体的治疗方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】与白细胞介素-1受体1型结合的竟争性域抗体形式相关申请本申请要求2005年12月1号提交的美国临时申请No.60/742,218的利益。上述申请的全部教导在此引作参考。
技术介绍
白细胞介素-1 (IL-1)是一种重要的对几种类型的细胞有生物效应的免疫应答介质。白细胞介素-1与两种受体白细胞介素-1受体1型(IL-1R1、 CD121a、 p80 )和白细胞介素-1受体2型(IL-1R1、CDwl21b)相结合，白细胞介素-1受体1型与IL-1结合将信号向细胞内传递，白细胞介素-1受体2型与IL-1结合不传递信号，而是作为IL-1内源性调节剂。另一种调节IL-1与IL-1R1相互作用的内源性蛋白是白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-lra) 。 IL-lra与IL-1R1结合，但不激活IL-1R1以传递信号。通过IL-1R1与IL-1 (例如IL-la或IL-1(3)结合传递的信号诱导广谱的可致病的生物活性。例如通过IL-1R1与IL-i (例如IL-la或IL-lp)结合传递的信号可导致局部及全身性炎症，产生另外的炎性介质(如IL-6、 11-8、 TNF),发烧，激活免疫细胞(如淋巴细胞、中性粒细胞)，食欲不振，低血压，白细胞减少症和血小板减少。通过IL-1R1与IL-1 (例如IL-la或IL-ip)结合传递的信号对非免疫细胞也有作用，如刺激软骨细胞释放胶原酶和其他降解软骨骨细胞。(参见例如Hallegua and Weisman, Ann. Theum. Dis. 61:960-967 (2002).)。因此，IL-1和IL-1R1的相互作用已牵涉几种疾病如关节炎(如类风湿关节炎、骨性关节炎)和炎症性肠病的发病机理。某些与白细胞介素-1受体1型(IL-1R1)结合并使其无活性 (如IL-lra)的物质，已被证明是某些炎症疾病的有效治疗剂，如中 度到严重的活动性类风湿关节炎。不过，其他与IL-1R1结合的物质 如抗IL-1R1抗体AMG 108 (Amgen公司)已不能满足临床研究中 主要终点的要求。存在着对拮抗IL-1R1的改进药物，以及施用此种药物治疗疾病 的方法的需求。专利技术概述本专利技术涉及与IL-1R1结合，并抑制IL-1 (如IL-lot和/或IL-l卩)和IL-lra与IL-1R1结合的域抗体(dAb )单体，以及包括此种 dAb单体的配体。这种配体和dAb单体可用作治疗剂，治疗炎症、 疾病或全部或部分由IL-1与IL-1R1结合所诱导的生物学功能所介导 的其他疾病(如局部或全身性炎症，炎症介质的产生(如IL-6、 II-8、 TNF),发烧，免疫细胞的激活(如淋巴细胞、中性粒细胞)， 厌食症，低血压，白细胞减少，血小板减少)。本专利技术的配体或 dAb单体可与IL-1R1结合，并抑制IL-1R1功能，从而产生治疗效 果。此外，为诊断或其他目的本专利技术的配体或dAb单体可用于检测 或定量例如生物样本中的IL-1R1。一方面，本专利技术涉及一种域抗体(dAb)单体，该域抗体单体 能特异性结合白细胞介素-1受体1型(IL-1R1)，并抑制白细胞介 素-1 (IL-1，如白细胞介素-la (IL-la)和/或白细胞介素-ip (IL画 1(3))和白细胞介素-1受体拮抗剂((IL-lra)与IL-1R1的结合。优选地，所述dAb单体抑制IL-1与IL-1R1结合，IC50S 1 )iM。在一些实施方案中，在体外检测中所述dAb单体抑制IL-1诱 导的MRC-5细胞(ATCC检索号CCL-171)释放白细胞介素-8，ND50$1 ^M，或优选^ 1 nM。在其他实施方案中，在全血检测中所 述dAb单体抑制IL-1诱导的白细胞介素-6的释放，ND50S 1 ^M。 在其他实施方案中，在全血检测中所述dAb单体抑制IL-1诱导的白 细月包介素-6的释放，ND50^1jiM。所述dAb单体内的一个或多个框架区(FR)可包括(a)人框 架区的氨基酸序列，(b)人框架区氨基酸序列的至少8个毗连氨基 酸，或(c)人种系抗体基因片段编码的氨基酸序列，其中所述框架 区如Kabat所定义。所述dAb单体中一个或多个框架区的氨基酸序列可以与人种系 抗体基因片段编码的相应框架区氨基酸序列相同，或相对于人种系 抗体基因片段编码的相应框架区， 一个或多个所述框架区的氨基酸 序列总共含有最高达5个氨基酸的差异。所述dAb单体中FR1、 FR2、 FR3和FR4的氨基酸序列可以与 人种系抗体基因片段编码的相应框架区氨基酸序列相同，或相对于 人种系抗体基因片段编码的相应框架区，FR1、 FR2、 FR3和FR4的 氨基酸序列总共含有最高达IO个氨基酸的差异。dAb单体可包括FR1、 FR2和FR3区，所述FR1、 FR2和FR3 的氨基酸序列可以与人种系抗体基因片段编码的相应框架区氨基酸 序列相同。在一些实施方案中，人种系抗体基因片段是DPK9和 JK1。在一些实施方案中，所述dAb单体与选自下列的dAb竟争与 IL-1R1的结合DOM4-130-30 (SEQ ID NO:3)、 DOM4-130-46 (SEQ ID N0:4)、 DOM4-130-51 (SEQ ID NO:5)、 DOM4-130-53 (SEQ ID NO:6) 、 DOM4-130-54 (SEQ ID NO:7) 、 DOM4-130 (SEQ ID NO:215)、 DOM4-130-1 (SEQ ID NO:216)、 DOM4-130-2 (SEQ ID NO:217)、 DOM4-130-3 (SEQ ID NO:218)、 DOM4画130-4 (SEQ ID NO:219)、 DOM4-130-5 (SEQ ID NO:220)、 DOM4-130-6 (SEQ ID NO:221)、 DOM4-130-7 (SEQ ID NO:222)、 DOM4-130-8 (SEQ ID<table>table see original document page 0</column></row><table>、to:ON ai 63S) On-On-W/VOGt 、to:ON Gtl加S) 61I_0￡I -柳OG 、(I￡￡:ON CII加S) SII-On陽,Oa 、(0￡￡:ON CQ 。3s) "I-on-w/voa 、(6Z￡:on ai 03s) 911-0u-t7woa 、(s^:on ai d3s) sn-on寸woa 、("￡:on ai b3s) wi-on-WMoa 、(9乙e:0N ai b3S) ni-on，oa 、Con gi加s) ni-on寸woa 、(ra:on ai b3S) 1n陽0n-w^oa 、 (k。on ai Das) oii-on-wMOG、(ZZ￡:ON ai 53S) 60I-0H卞WOa 、 (IZ￡:ON GI b3S) 801_0￡1 ，OG 、(0Z￡:(M ai ZX)I-On寸WOa 、(6I￡:ON ai加S) 901-on-t/woa 、(si。on ai b3S) soi-on-w^oa 、(ai。on ai 。3S)WH-On本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种域抗体（ｄＡｂ）单体，其对白细胞介素－１受体１型（ＩＬ－１Ｒ１）具有结合特异性并抑制白细胞介素－１（ＩＬ－１）、白细胞介素－１受体拮抗剂（ＩＬ－１ｒａ）与ＩＬ－１Ｒ１结合。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：A巴斯兰，IM汤林森，PD德鲁，RMT德维尔德特，
申请(专利权)人：杜门蒂斯有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。