形状记忆外支架的开发与血管应用制造技术

本公开的主题包括包含烯丙基官能化且可交联的第一单体和不可交联的第二单体的化合物。在一些实施方案中，所述化合物是可光交联的，并且在一些实施方案中是通过紫外线而可光交联的。还提供包含本发明专利技术化合物的形状记忆血管移植物，当被加热到超过所述移植物的熔融温度时，所述移植物能够从临时形状转变为原始形状。又进一步提供用于治疗血管病症的方法，所述方法利用本发明专利技术移植物的实施方案。

Development and vascular application of shape memory external stent

The subject of the present disclosure includes compounds containing the allyl functionalized and crosslinkable first and non crosslinkable second monomers. In some of the implementation schemes, the compounds are optically crosslinked, and in some implementation schemes are light crosslinked by ultraviolet light. A shape memory vascular graft containing the compound of the invention is also provided. When heated to a melting temperature above the graft, the graft can transform from temporary shape to original shape. The method for the treatment of vascular diseases is further provided, and the method uses the implementation scheme of the invention of the present invention.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】形状记忆外支架的开发与血管应用政府利益本专利技术是在政府支持下做出的，其资助号为CBET1219573，由国家科学基金会(NationalScienceFoundation)授予。政府在这项专利技术中有一定的权利。
本公开的主题涉及形状记忆聚合物。特别地，本公开的主题涉及包含烯丙基官能化的形状记忆聚合物的血管移植物以及使用所述血管移植物治疗血管病症的方法。引言血管病症经常可以导致严重的并发症或者甚至死亡。这种血管病症包括但不限于出血、动脉瘤、闭塞和缺血组织。血管病症也提出了独特的治疗挑战。当治疗细小或难以进入的血管时尤其如此。例如，传统外科治疗技术对周围组织具有侵入性并且可能成本较高，会导致大量疼痛，并且可能需要漫长的恢复。在这方面，热响应形状记忆聚合物(SMP)在广泛应用领域引起了极大兴趣，包括生物医学、航空航天、自愈和纺织应用。参照例如Xue等人在“JMaterialChemistry，2012：22(15)”中对作为自扩张药物洗脱支架的弹性星形记忆聚合物的合成与表征的描述。这种SMP在被编程为独特的临时形状之后可以恢复其原始形状。聚(ε-己内酯)(PCL)是FDA批准用于具体生物医学应用的一种示例性生物相容、可生物降解聚合物，其可以被化学改性并且交联以形成SMP。然而，对于生理应用(37℃)来说，其45℃至60℃的熔融温度(Tm)太高。因此，诸如PCL的SMP在治疗血管和其它病症方面的临床能力有限。此外，为治疗目的使用其它SMP已经受到阻碍，它们需要附加的甲基丙烯酸酯官能化步骤或多步骤单体合成方案。因而，仍然需要用于治疗血管病症的相对无创、无痛和经济的组合物和方法。还需要可以用于这种应用并且具有适合于生理应用的熔点的SMP。本专利技术的一个实施方案是机械顺应的、可模制的形状记忆外部支撑件(support)，其可以围绕血管移植物吻合定制配合(customfit)以防止新生内膜形成。该实施方案还可以提供具有抗新生内膜作用的治疗剂的局部持续递送。其它实施方案包括使用本文公开的组合物的吻合支架，其包含一新类型的基于聚(ε-己内酯)(PCL)的形状记忆聚合物(SMP)、PCL-共-(α-羧酸烯丙酯ε-己内酯)(x％PCL-y％ACPCL)[x％和y％：摩尔百分比]，并且被设计成用于满足针对血管和血液透析移植物的外支架术而开发的设计标准。抗新生内膜治疗剂也可以掺入基质中用于局部持续释放，并可能具有更显著的治疗作用。应用于静脉移植物的外部网状支撑件已经显示出通过促进伴有外膜微血管生长(即，新营养血管形成)的“外向重塑”(动脉化)来抑制内膜增生的希望。然而，与动脉的顺应性性质相反，迄今使用的材料是高度刚性和硬性的。这排除了向经常发生失败的吻合术的应用，尤其是在接受PTFE通路移植物的血液透析通路患者中。刚性也增加了再狭窄风险，并且使得难以控制外部支撑件与静脉之间的间隔。先前的研究表明，这些网状物应该宽松地配合在移植物周围，并且不对称包覆导致不均匀的新营养血管形成、湍流和新生内膜形成，尤其在吻合部位周围。本专利技术通过研发一新类型的形状记忆外部支撑件来克服该问题，所述形状记忆外部支撑件能够定制配合每个静脉吻合以促进更均匀的外向重塑而不是内向重塑，并且随着时间推移局部地递送抗新生内膜治疗剂。本专利技术的实施方案是生物相容、可生物降解的SMP，并且可以定制配合吻合以促进均匀的静脉-支架间隔和有利于新生内膜消除的外向重塑。本专利技术的实施方案涵盖新型SMP，其维持健康的血管细胞表型，并具有用于改善静脉开放性的经调节的氧化还原电位。本专利技术的实施方案包括SMP，其是机械顺应的，从而能够实现静脉收缩并且在动脉循环中提供模拟动脉的机械支持，由此减轻由顺应性不匹配和动脉血液动力学作用引起的新生内膜形成。本专利技术的实施方案涵盖缓慢降解的SMP，其能够在关键的静脉适应期间实现持续的机械支持。本专利技术的实施方案涵盖容易在PTFE移植物上部署到静脉吻合上并且因此能够提供定点(site-directed)治疗介入的SMP。治疗材料和药物的外膜施用允许通过与成肌纤维细胞/血管平滑肌细胞(VSMC)更密切地接触并维持较高的药物浓度和较少的毒性问题而更有效地使内膜增生最小化。本专利技术的实施方案可涵盖可以掺入到基质中的抗新生内膜治疗剂(参见下表)。抗新生内膜剂分子靶治疗功能抗新生内膜肽MK2纤维化、炎症、迁移、增生雷帕霉素mTOR增生他克莫司FKBPs炎症马立马司他MMPs迁移地塞米松GR炎症、迁移、增生吡格列酮PPARy增生AZXHSP20迁移、纤维化西洛他唑腺苷酸环化酶迁移、炎症本文描述了其它实施方案，具体包括附件1-4。附图说明图1A-1E包括：(图1A)α-羧酸烯丙酯ε-己内酯(ACCL)的合成方案、(图1B)ACCL的1H-NMR谱、(图1C)x％PCL-y％ACPCLSMP网络的合成方案、(图1D)96％PCL-04％ACPCL共聚物的1H-NMR谱以及(图1E)ACCL：CL投料比与实际x％PCL-y％ACPCL摩尔组成的图。图2A和2B包括：(图2A)100％PCL-二甲基丙烯酸酯对照的合成方案以及(图2B)100％PCL(顶部)和100％PCL-二甲基丙烯酸酯(底部)的1H-NMR谱。图3包括显示y％ACPCL与交联SMP网络的热性质之间的相关性的图。图4A-4C包括(图4A)交联的96％PCL-4％ACPCL、(图4A)交联的89％PCL-11％ACPCL以及(图4C)100％PCL-二甲基丙烯酸酯SMP网络的应力控制热机械循环，其中SMP膜：(1)被加热到超过Tm并通过受到拉伸应力(0.004MPamin-1至0.039MPa)编程为细长形状，(2)被冷却(2℃min-1至0℃)以获得最大应变ε1(N)，(3)缓解应力(0.004MPamin-1至0MPa)以获得临时形状εu(N)，以及(4)被加热(2℃min-1)到超过Tm并获得原始形状εp(N)。图5A-5F包括用于88％PCL-12％ACPCL的形状记忆演示，示出了(图5A)管状原始形状，其(图5B)通过在50℃下加热、施加应变以及在冰浴中固定而变形为线状，(图5C)在37℃下加热以恢复原始管形状，以及(图5D)94％PCL-06％ACPCL吉他形状，(图5E)其被加热到50℃、应变、扭曲并在4℃下固定，然后(图5F)在48℃下最终恢复原始吉他形状。图6包括示出了光交联SMP库的物理化学性质与热、机械和形状记忆性质之间的协方差的图表，其中性质之间的协方差程度由颜色和注释值表示，表明变量之间的相关性(y％＝y％ACPCL；Xg＝XG；Mn＝Mn；Mw＝Mw；Tm＝Tm；Hm＝ΔHm；Tc＝Tc；Etn＝E’(37℃)；Snmax＝εmax；Ssmax＝σmax；Rr＝Rr(N)；Rf＝Rf(N))。图7包括示出了在特定时间点直接接种在聚合物表面上的HUVEC的生存力的图(@＝与TCPS显著不同；*＝与1％琼脂糖显著不同；以及**＝与100％PCL和1％琼脂糖显著不同，或者如果位于1％琼脂糖条上方，则仅与100％PCL显著不同)。图8A-8E包括在(图8A)TCPS、(图8B)100％PCL、(图8C)96％PCL-04％ACPCL、(图8D)89％PCL-11％ACPCL和(图本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物，其包含：至少一种烯丙基官能化且可光交联的单体；和不可光交联的第二单体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.04.15 US 62/148,1641.化合物，其包含：至少一种烯丙基官能化且可光交联的单体；和不可光交联的第二单体。2.权利要求1的化合物，其中第一单体包含羧酸烯丙酯基团。3.权利要求1的化合物，其中所述第一单体、所述第二单体或两者是酯。4.权利要求1的化合物，其中所述第一单体、所述第二单体或两者包含ε-己内酯(CL)。5.权利要求1的化合物，其中所述化合物包含聚(ε-己内酯)-共-(α-羧酸烯丙酯ε-己内酯)。6.权利要求1的化合物，其中所述化合物包含约1摩尔％至约30摩尔％的所述第一单体。7.权利要求1的化合物，其还包含生物活性剂。8.权利要求7的化合物，其中所述生物活性剂包括功能肽、生长因子、化学治疗剂或其组合。9.权利要求1的化合物，其中所述化合物是可生物降解的、生物相容的、生物吸收性的或其组合。10.上述权利要求中任一项的化合物，其中所述化合物在约20至约50℃是机械顺应的。11.可植入的血管移植物，其包含：至少一种交联聚合物，所述聚合物包含可交联的第一单体和不可交联的第二单体；其中，所述移植物能够在原始形状和植入形状之间转换。12.权利要求11的移植物，其中第一单体是烯丙基官能化的并且包含羧酸烯丙酯基团。13.权利要求11的移植物，其中所述第一单体、所述第二单体或两者是酯。14.权利要求11的移植物，其中所述第一单体、所述第二单体或两者包含ε-己内酯(CL)。15.权利要求11的移植物，其中所述多种交联聚合物包括聚(ε-己内酯)-共-(α-羧酸烯丙酯ε-己内酯)聚合物。16.权利要求11的移植物，其中所述多种交联聚合物包含约1摩尔％至约30摩尔％的所述第一单体。17.权利要求11的移植物，其中所述多种交联聚合物包括约20℃至约50℃的形状转变温度。18.权利要求17的移植物，其中所述移植物被配置成当被加热到超过所述多种交联聚合物的形状转变温度时从所述原始形状转变为所述移植形状。19.权利要求11的移植物，其中所述原始形状选自线状、片状、管状形状、对应于血管、血管补片、血管旁路移植物、内/外血管支架的形状及其组合。20.权利要求11的移植物，其中所述移植形状选自对应于血管、血管补片、血管旁路移植物、内/外血管支架的形状及其组合。21.权利要求11的移植物，其中所述原始形状是所述移植形状的压缩形式。22.权利要求11的移植物，其还包含生物活性剂。23.权利要求22的移植物，其中所述生物活性剂是下列中的至少一种：多效剂，生长因子，肽，核酸，药理学试剂，MK2抑制剂，抗增殖剂，抗迁移剂，抗炎剂，或抗纤维化剂。24.权利要求22的移植物，其中所述生物活性剂是下列中的至少一种：雷帕霉素，他克莫司，紫杉醇，马立马司他，地塞米松，吡格列酮，AZX，或西洛他唑。25.权利要求11的移植物，其中所述移植物具有50-100％的形状固定性和50-100％的形状恢复。26.权利要求11的移植物，其中在37℃下的杨氏模量为约0.05-200MPa。27.权利要求11的移植物，其中所述多种交联聚合物是可生物降解的、生物相容的、生物吸收性的或其组合。28.权利要求11的移植物，其中所述植入形状是对应于血管的形状。29.可植入的组织支撑装置，其为围绕...

【专利技术属性】
技术研发人员：HJ·宋，T·C·博伊尔，C·布罗菲，
申请(专利权)人：范德比尔特大学，由退伍军人事务部代表的美国政府，
类型：发明
国别省市：美国,US