作为溴结构域抑制剂的螺[环丁烷‑1,3’‑二氢吲哚]‑2’‑酮衍生物制造技术

本发明专利技术提供了新的式(I)的螺[环丁烷‑1,3’‑二氢吲哚]‑2’‑酮衍生物，其中Cy、R1、R2、R4、L和‘m’具有说明书中给出的含义，及其可药用盐。式(I)化合物可用作溴结构域抑制剂，治疗或预防需要抑制溴结构域的疾病或障碍。

As the snail [bromodomain inhibitor cyclobutane 1,3 'two hydrogen 2'] indole derivatives

The present invention provides a new type (I). [cyclobutane 1,3 'two hydrogen 2'] indole derivatives, including Cy, R1, R2, R4, L and \m\ have the meanings given in the description, and its pharmaceutically acceptable salts. The compound (I) can be used as a bromine domain inhibitor to treat or prevent diseases or disorders that need to inhibit the bromine domain.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为溴结构域抑制剂的螺[环丁烷-1，3’-二氢吲哚]-2’-酮衍生物
本专利技术涉及可用作溴结构域抑制剂的新的式(I)的螺[环丁烷-1,3’-二氢吲哚]-2’-酮衍生物及其药物组合物。本专利技术还涉及式(I)化合物在治疗或预防疾病或障碍、特别是其中需要抑制溴结构域的那些疾病或障碍中的用途。专利技术背景组蛋白赖氨酸的乙酰化致力于提供基于染色质的基因转录的动态调节。溴结构域(bromodomain)(BRD)是在与染色质相关的蛋白质和组蛋白乙酰基转移酶中的保守结构组分，是已知能识别蛋白质上的乙酰基-赖氨酸残基的唯一蛋白质结构域。含溴结构域的蛋白质的BET家族包括4种含串联溴结构域的蛋白质(BRD2、BRD3、BRD4和BRDT)，所述串联溴结构域能结合两个紧密靠近的乙酰化赖氨酸残基，从而提高了相互作用的特异性。据报道BRD2和BRD3沿着活跃转录的基因与组蛋白相关联，并且可能参与促进转录延伸(Leroy等人，Mol.Cell.2008，30(1)：51-60)，而BRD4似乎参与将pTEF-β复合体募集到可诱导基因，从而导致RNA聚合酶的磷酸化以及转录输出增加(Hargreaves等人，Cell，2009，138(1)：129-145)。还报道了BRD4或BRD3可以与NUT(睾丸中的核蛋白质)融合而形成上皮瘤形成的高度恶性形式中的新的融合致癌基因，BRD4-NUT或BRD3-NUT(French等人，CancerResearch，2003，63，304-307，和French等人，JournalofClinicalOncology，2004，22(20)，4135-4139)。数据提示BRD-NUT融合蛋白质促进癌发生(Oncogene，2008，27，2237-2242)。BRD-t仅在睾丸和卵巢中表<PN173461>达。据报道所有家族成员都在细胞周期的控制或执行方面具有某些功能，并且已被证明在细胞分裂期间保持与染色体的复合，这提示在维持外遗传记忆中的作用。另外，作为病毒复制加工的部分，一些病毒利用这些蛋白质以将它们的基因组限制在宿主细胞的染色质上(You等人，Cell，2004，1，17(3)：349-60)。日本专利申请JP2008-156311公开了苯并咪唑衍生物，据说其是具有关于病毒感染/增殖的效用的BRD2溴结构域结合剂。国际专利申请WO2009/084693公开了一系列噻吩并三唑并二氮杂(thienotriazolodiazepiene)衍生物，据说其能抑制乙酰化组蛋白和含溴结构域的蛋白质之间的结合，并且据说可用作抗癌剂。国际专利申请WO2011/054846公开了一系列喹啉衍生物，其抑制BET家族溴结构域与乙酰化赖氨酸残基的结合。溴结构域和外端基序(BET)蛋白质BRD2、BRD3、BRD4和BRDT由串联溴结构域组成。这些结构域通常分别称为BD1(第一溴结构域)和BD2(第二溴结构域)，并且它们具有高度的序列同源性。缺乏有效和选择性抑制剂的可用性妨碍了仔细分析这种溴结构域选择性BET抑制剂的生物学的进展。这些BD结构域中的任一个的选择性靶向可能与泛BET抑制剂相比具有不同的治疗谱。仍然需要具有期望的选择性和药物性质的有效的溴结构域抑制剂。根据本专利技术已经发现某些螺[环丁烷-1,3’-二氢吲哚]-2’-酮衍生物，其抑制BET家族溴结构域与乙酰化赖氨酸残基的结合。此类化合物在下文中将被称为“溴结构域抑制剂”。专利技术概述本专利技术提供了新的能够抑制BET家族溴结构域与乙酰化赖氨酸残基结合的螺[环丁烷-1,3’-二氢吲哚]-2’-酮衍生物。该化合物对BRD4BD1抑制作用比对BRD4BD2抑制作用显示出显著的选择性。本专利技术化合物由式(I)表示：其中Cy是包含0-4个独立地选自N、O或S的杂原子的4-12元单环或二环；L是连接体，其选自-N(R3a)S(O)2-、-S(O)2N(R3b)-、-C(R3c)(OR3d)-、-NS(O)CH3-、-N(R3e)C(O)-、-N(R3f)C(O)N(R3g)-、-N(R3h)C(O)CH(R3i)-、-N(R3j)C(O)CH(R3k)CH(R3l)-或-N(R3m)C(O)CHCH-；R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3k、R3l和R3m独立地选自氢或C1-7烷基；R2是卤素、C1-7烷氧基、氨基、氰基、氧代、-C(O)O-C1-7烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基，其中任选取代在每次出现时独立地选自1-3个选自卤素或C1-7烷氧基的取代基；R4是氢或卤素；在其中L是-S(O)2N(R3b)-、-C(R3c)(OR3d)-、-NS(O)CH3-、-N(R3e)C(O)-、-N(R3f)C(O)N(R3g)-、-N(R3h)C(O)CH(R3i)-、-N(R3j)C(O)CH(R3k)CH(R3l)-或-N(R3j)C(O)CHCH-的情况中；那么R1是氢、C1-7烷基、卤素、硝基、羟基C1-7烷基、C3-10环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基C1-7烷基、任选取代的杂环基C2-7链烯基、任选取代的芳基C1-7烷基、任选取代的芳基C2-7链烯基、-NRaRb、-C(O)NRcRd、-C(O)ORe、-C(O)Rf、-C(ORg)-芳基、-C(ORh)(Ri)-芳基、-ORj或-OC(O)Rk；其中任选取代在每次出现时独立地选自1-3个选自卤素、羟基、C1-7烷基或C1-7烷氧基的取代基；除了当L是-S(O)2NH-或-CH(OH)-时，R1不是氢，并且当L是-NHC(O)CH(CH3)-时，R1不是氢或卤素；在其中L是-N(R3a)S(O)2-的情况中，那么R1是-NRaRb、-C(O)NRcRd、-C(O)ORe、-C(O)Rf、-C(ORg)-芳基、-B(OH)2、-C(ORh)(Ri)-芳基、-ORn或-OC(O)Rk、-CH(CH3)-芳基、羟基C1-7烷基、芳基卤代C1-7烷基、任选取代的杂环基C1-7烷基、任选取代的杂环基C2-7链烯基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C2-7链烯基、具有1-3个选自N或O的杂原子的任选取代的9-12元杂环、具有1-2个选自卤素、羟基或C1-7烷氧基的取代基的吡啶基、2-氧代哌啶基、氟苯基C1-7烷基、1-甲基哌啶基(其中至少一个R2是卤素)、哌啶基(其中至少两个R2是C1-7烷氧基)、苯基C1-7烷基(其中至少一个R2是卤素并且至少另一个R2是C1-7烷氧基)；其中任选取代在每次出现时独立地选自1-3个选自卤素、羟基、氧代、C1-7烷基或C1-7烷氧基的取代基；Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自氢、C1-7烷基、C2-7链烯基、-C(O)-C1-7烷基、任选取代的杂环基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的杂环基C1-7烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-7烷基、任选取代的C3-10环烷基C1-7烷基、任选取代的-C(O)杂环基；其中任选取代在每次出现时独立地选自1-3个选自C1-7烷基、-C(O)-C1-7烷基、-C(O)O-C1-7烷基、卤素、芳基C1-7烷基、C1-7烷氧基、氧代或羟基C1本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.16 IN 660/KOL/20151.式(I)化合物其中Cy是包含0-4个独立地选自N、O或S的杂原子的4-12元单环或二环；L是连接体，其选自-N(R3a)S(O)2-、-S(O)2N(R3b)-、-C(R3c)(OR3d)-、-NS(O)CH3-、-N(R3e)C(O)-、-N(R3f)C(O)N(R3g)-、-N(R3h)C(O)CH(R3i)-、-N(R3j)C(O)CH(R3k)CH(R3l)-或-N(R3m)C(O)CHCH-；R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3k、R3l和R3m独立地选自氢或C1-7烷基；R2是卤素、C1-7烷氧基、氨基、氰基、氧代、-C(O)O-C1-7烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基，其中任选取代在每次出现时独立地选自1-3个选自卤素或C1-7烷氧基的取代基；R4是氢或卤素；在其中L是-S(O)2N(R3b)-、-C(R3c)(OR3d)-、-NS(O)CH3-、-N(R3e)C(O)-、-N(R3f)C(O)N(R3g)-、-N(R3h)C(O)CH(R3i)-、-N(R3j)C(O)CH(R3k)CH(R3l)-或-N(R3j)C(O)CHCH-的情况中；那么R1是氢、C1-7烷基、卤素、硝基、羟基C1-7烷基、C3-10环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基C1-7烷基、任选取代的杂环基C2-7链烯基、任选取代的芳基C1-7烷基、任选取代的芳基C2-7链烯基、-NRaRb、-C(O)NRcRd、-C(O)ORe、-C(O)Rf、-C(ORg)-芳基、-C(ORh)(Ri)-芳基、-ORj或-OC(O)Rk；其中任选取代在每次出现时独立地选自1-3个选自卤素、羟基、C1-7烷基或C1-7烷氧基的取代基；除了当L是-S(O)2NH-或-CH(OH)-时，R1不是氢，并且当L是-NHC(O)CH(CH3)-时，R1不是氢或卤素；在其中L是-N(R3a)S(O)2-的情况中，那么R1是-NRaRb、-C(O)NRcRd、-C(O)ORe、-C(O)Rf、-C(ORg)-芳基、-B(OH)2、-C(ORh)(Ri)-芳基、-ORn或-OC(O)Rk、-CH(CH3)-芳基、羟基C1-7烷基、芳基卤代C1-7烷基、任选取代的杂环基C1-7烷基、任选取代的杂环基C2-7链烯基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C2-7链烯基、具有1-3个选自N或O的杂原子的任选取代的9-12元杂环、具有1-2个选自卤素、羟基或C1-7烷氧基的取代基的吡啶基、2-氧代哌啶基、氟苯基C1-7烷基、1-甲基哌啶基(其中至少一个R2是卤素)、哌啶基(其中至少两个R2是C1-7烷氧基)、苯基C1-7烷基(其中至少一个R2是卤素并且至少另一个R2是C1-7烷氧基)；其中任选取代在每次出现时独立地选自1-3个选自卤素、羟基、氧代、C1-7烷基或C1-7烷氧基的取代基；Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自氢、C1-7烷基、C2-7链烯基、-C(O)-C1-7烷基、任选取代的杂环基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的杂环基C1-7烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-7烷基、任选取代的C3-10环烷基C1-7烷基、任选取代的-C(O)杂环基；其中任选取代在每次出现时独立地选自1-3个选自C1-7烷基、-C(O)-C1-7烷基、-C(O)O-C1-7烷基、卤素、芳基C1-7烷基、C1-7烷氧基、氧代或羟基C1-7烷基的取代基；Re、Rf、Rg、Rh、Ri和Rj独立地选自氢、C1-7烷基、卤代C1-7烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基C1-7烷基或任选取代的杂环基C3-7环烷基，其中任选取代在每次出现时独立地选自1-3个选自C1-7烷基或羟基C1-7烷基的取代基；Rk选自任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基C1-7烷基，其中任选取代在每次出现时独立地选自1-3个选自C1-7烷基或羟基C1-7烷基的取代基；Rn选自任选取代的芳基、卤代C1-7烷基、被1-2个选自卤素、羟基或氧代的取代基取代的C3-7环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基C1-7烷基、任选取代的杂环基C3-7环烷基或-Z-NRa1Rb1，其中任选取代在每次出现时独立地选自1-3个选自羟基、C1-7烷基、C3-7环烷基、羟基C1-7烷基、甲基磺酰基、卤素、氨基、乙酰基或氧代的取代基；Ra1和Rb1独立地是氢、C1-7烷基或C3-7环烷基，Z是C1-7烷基、C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-7烷基；‘m’选自0、1、2或3；或其可药用盐。2.权利要求1的化合物，其中该化合物通过式(IA)表示：其中R1、R2、Cy、L和‘m’如权利要求1定义，或其可药用盐。3.权利要求1或2的化合物，其中该化合物通过式(IB)表示：其中R1、R2、R3a、Cy和‘m’如权利要求1定义，或其可药用盐。4.权利要求1或2的化合物，其中该化合物通过式(IC)表示：其中R1、R2、R3f、R3g、Cy和‘m’如权利要求1定义，或其可药用盐。5.权利要求1或2的化合物，其中该化合物通过式(ID)表示：其中R1、R2、R3e、Cy和‘m’如权利要求1定义，或其可药用盐。6.权利要求1-5任一项的化合物，其中Cy是具有5-10个环原子、其中0-4个环原子是选自N、O和S的杂原子的芳族或非芳族环。7.权利要求6的化合物，其中Cy是苯基、C3-10环烷基或具有1-3个选自N或O的杂原子的5-6元杂环。8.权利要求1-7任一项的化合物，其中Cy是苯基、C3-10环烷基或具有1-3个选自N或O的杂原子的5-6元杂环；R4是氢；L是连接体，其选自-N(R3a)S(O)2-、-N(R3e)C(O)-或-N(R3f)C(O)N(R3g)-；R3a、R3e、R3f和R3g独立地选自氢或C1-7烷基；R2是卤素、C1-7烷氧基、氰基、-C(O)O-C1-7烷基或具有1-3个选自N或O的杂原子的5-6元杂环；在其中L是-N(R3e)C(O)-或-N(R3f)C(O)N(R3g)-的情况中那么R1是氢、C1-7烷基、卤素、羟基C1-7烷基、C3-10环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基C1-7烷基、任选取代的芳基C1-7烷基、任选取代的芳基C2-7链烯基、-NRaRb、-C(O)NRcRd、-C(O)ORe、-C(O)Rf、-C(ORg)-芳基、-C(ORh)(Ri)-芳基或-ORj；其中任选取代在每次出现时独立地选自1-3个选自卤素、羟基、C1-7烷基或C1-7烷氧基的取代基；在其中L是-N(R3a)S(O)2-的情况中那么R1是-NRaRb、-C(O)NRcRd、-C(O)ORe、-C(O)Rf、-C(ORg)-芳基、-C(ORh)(Ri)-芳基或-ORn、-CH(CH3)-芳基、羟基C1-7烷基、芳基卤代C1-7烷基、任选取代的杂环基C1-7烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C2-7链烯基、具有1-3个选自N或O的杂原子的任选取代的9-12元杂环、具有1-2个选自卤素、羟基或C1-7烷氧基的取代基的吡啶基、2-氧代哌啶基、氟苯基C1-7烷基、1-甲基哌啶基(其中至少一个R2是卤素)、哌啶基(其中至少两个R2是C1-7烷氧基)、苯基C1-7烷基(其中至少一个R2是卤素并且至少另一个R2是C1-7烷氧基)；其中任选取代在每次出现时独立地选自1-3个选自卤素、羟基、氧代、C1-7烷基或C1-7烷氧基的取代基；Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自氢、C1-7烷基、C2-7链烯基、-C(O)-C1-7烷基、任选取代的杂环基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的杂环基C1-7烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-7烷基、任选取代的C3-10环烷基C1-7烷基、任选取代的-C(O)杂环基；其中任选取代在每次出现时独立地选自1-3个选自C1-7烷基、-C(O)-C1-7烷基、-C(O)O-C1-7烷基、卤素、芳基C1-7烷基、C1-7烷氧基、氧代或羟基C1-7烷基的取代基；Re、Rf、Rg、Rh、Ri和Rj独立地选自氢、C1-7烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基，其中任选取代在每次出现时独立地选自1-3个选自C1-7烷基或羟基C1-7烷基的取代基；Rn选自任选取代的芳基或任选取代的杂环基，其中任选取代在...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·K·乌吉纳玛塔达，S·萨玛伊达尔，C·阿比奈尼，S·慕克尔吉，T·林纳宁，G·沃尔法特，
申请(专利权)人：奥赖恩公司，
类型：发明
国别省市：芬兰,FI