肽组合物和使用方法技术

本文提供了包含肽的组合物、其药物制品以及用其防止光感受器死亡和保护视网膜细胞(包括但不限于光感受器和视网膜色素上皮)免于因Fas或TRAIL介导的细胞凋亡的方法。

Peptide composition and use method

This article provides a peptide containing composition, its pharmaceutical products, and a way to prevent photoreceptor death and protect retinal cells (including but not limited to photoreceptors and retinal pigment epithelium) from Fas or TRAIL mediated apoptosis.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肽组合物和使用方法相关申请本专利文献根据35U.S.C.§119要求于2015年5月1日提交的第62/155,711号临时美国专利申请的申请日权益，该专利申请通过引用并入本文。本文引用的所有专利、专利申请和出版物以及其它文献参考文献的全部内容通过引用并入本文。这些出版物的公开内容通过引用整体并入本申请中，以便更全面地描述本领域技术人员从本文所描述和要求保护的本专利技术的日期已知的现有技术。联邦政府赞助的研究或开发本专利技术在国立卫生研究院(NIH)授予的资助号R44EY022512的政府资助下完成。政府对本专利技术有一定的权利。专利
描述了保护细胞、尤其是视网膜细胞(包括但不限于光感受器(photoreceptors)、视网膜色素上皮(RPE)和视网膜神经节细胞，其接收来自光感受器的视觉信息)免于外源通路介导的细胞死亡(诸如，Fas介导的细胞凋亡，TRAIL介导的细胞凋亡，TNF介导的细胞坏死，以及细胞焦亡)，以及使用该组合物的方法。
技术介绍
诸如视网膜脱离、青光眼和黄斑变性的视力减退的几个主要原因具有细胞凋亡信号传导的重要组分，这又导致视网膜中某些非常重要的细胞类型的程序性细胞死亡。其中三种细胞类型是视网膜色素上皮细胞(其中减退可见于视网膜漂白、色素性视网膜炎和年龄相关的干性黄斑变性)、视网膜神经节细胞(其中减退可见于青光眼)和光感受器细胞本身(主要视觉信号传导细胞，且其损失是视网膜疾病视力减退的最终原因的)。视网膜脱离(RD)被定义为神经感觉视网膜与下层RPE的分离，其导致光感受器细胞的凋亡死亡(Cooketal.1995；36(6):990-996；Hisatomietal.CurrEyeRes.2002；24(3):161-172；Zacksetal.InvestOphthalmolVisSci.2003；44(3):1262-1267.Yangetal.InvestOphthalmolVisSci.2004；45(2):648-654；通过引用整体并入本文)。RD的啮齿动物和猫科动物模型证实了在视网膜与RPE分离后几乎立即激活了促凋亡通路(Cooketal.1995；36(6):990-996；Hisatomietal.CurrEyeRes.2002；24(3):161-172；Zacksetal.InvestOphthalmolVisSci.2003；44(3):1262-1267.Yangetal.InvestOphthalmolVisSci.2004；45(2):648-654；通过引用整体并入本文)。细胞凋亡的组织学标志物如末端脱氧核苷酸转移酶缺口末端标记(TUNEL)染色在RD后约3天达到峰值，在脱离期间持续存在凋亡活性和进行性细胞死亡。这在人类视网膜脱离中也得到验证(Arroyoetal.AmJOphthalmol.2005Apr；139(4):605-10)。然而，修复视网膜脱离的临床经验表明，在保留一定视敏度的情况下存在修复机会的窗口，但是随着脱离和修复之间的时间延长，视敏度下降显著(Burton.TransAmOphthalmolSoc.1982；80:475-497；Rossetal.Ophthalmology.1998；105(11):2149-2153；Hassanetal.Ophthalmology.2002；109(1):146-152；通过引用整体并入本文)。促凋亡通路的快速激活速率和较慢的视力减退速率表明内在的神经保护因子可能在神经视网膜内被激活，并且可能用来抵消由视网膜RPE分离激活的促凋亡通路作用。年龄相关的黄斑变性(AMD)是美国永久性视力减退的主要原因(Bourneetal.BrJOphthalmol.2014；98:629-638；Kleinetal.ArchOphthalmol.2011；129:75-80；Crucianietal.ClinTer.2011；162:e35-42)。外层视网膜(在此定义为视网膜色素上皮(RPE)和光感受器(PR)细胞的复合体)的死亡是AMD视力减退的根本原因并且限制了当前治疗的有效性(Murakamietal.ProgRetinEyeRes.2013；37:114-140；HuckfeldtandVavvas.IntOphthalmolClin.2013；53:105-117)。PR-RPE稳态的中断导致PR死亡。与健康对照者相比，Fas在患有被定义为湿性或萎缩性的晚期AMD的人的眼中显著表达，并且最集中于活跃的血管新生和萎缩性损伤周围(Dunaiefetal.ArchOphthalmol.2002；120:1435-1442)。RPE对于在AMD发展期间发生的应激条件(例如炎症或氧化应激)下的Fas-介导的细胞凋亡敏感，并且与年龄匹配的健康对应者相比，在AMD患者中鉴定到更高浓度的可溶性Fas配体(Jiangetal.InvestOphthalmolVisSci.2008；37:114-140)。类似地，在AMD进展期间发生的氧化应激导致RPE中Fas的表达增加(Linetal.InvestOphthalmolVisSci.2011；52:6308-6314)，并且在氧化应激条件下发生的RPE的死亡依赖于Fas信号传导(Wangetal.Apoptosis.2012；17:1144-1155)。此外，Fas与AluRNA积累诱导的RPE细胞死亡直接相关，AluRNA积累是AMD病理学的另一个公认的因素(Kimetal.ProcNatlAcadSciUSA.2014；111:16082-16087)。已经显示出，部分通过相同通路操作的TRAIL-R1受体(DR4)是TRAIL-R1受体(DR4)的遗传风险因子(DR4)，部分通过相同通路操作的TRAIL-R1受体(DR4)是年龄相关的黄斑变性的遗传风险因子。(Miyakeetal.InvestOphthalmolVisSci56,5353(2015))。Fas也与青光眼相关的视网膜神经节细胞死亡有关(Gregoryetal.PLoSOne.2011；6(3):e17659)。此外，眼内压(IOP)是青光眼进展的主要风险因素，并且IOP的动物模型表现出Fas和FasL表达的增加(Juetal.BrainRes.2006；1122(1):209-221)和通过细胞凋亡的视网膜神经节细胞死亡(Jietal.VisionRes.2005；45(2):169-179)。尽管控制眼压是青光眼临床治疗的主要原则，但是仍有相当数量的患者即使在适当控制眼压后也会继续经历疾病进展，另外的工作强化了可能需要关注青光眼的其它促成因素的观念(Kamatetal.SeminOphthalmol.2016；31(1-2):147-154)。细胞凋亡(程序性细胞死亡)在所有多细胞生物的发育和体内平衡中起着核心作用。凋亡通路的改变已经涉及许多类型的人类病理，包括发育障碍、癌症、自身免疫疾病，以及神经变性障碍和视网膜变性。它是控制个体细胞死亡过程的严格调控的通路，可以是外在或内在地启动。后者是由线粒体触发的细胞内机制，而前者涉及“死亡受体”与其在细胞膜上的相应配体的相互作用。因此，程序性细胞死亡通本文档来自技高网...

【技术保护点】
式1的化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.05.01 US 62/155,7111.式1的化合物，或其药物上可接受的盐。2.如权利要求1所述的化合物的聚乙酸盐。3.如权利要求1所述的化合物的三乙酸盐。4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中所述化合物用于以下药物制剂中：所述药物制剂用于预防眼睛的光感受器中Fas-或TRAIL介导的细胞凋亡。5.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中所述化合物用于以下药物制剂中：所述药物制剂用于预防眼睛的视网膜色素上皮的细胞中的凋亡或坏死。6.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中所述化合物用于以下药物制剂中：所述药物制剂用于治疗视网膜脱离。7.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中所述化合物用于以下药物制剂中：所述药物制剂用于预防视网膜神经节细胞的疾病或状况。8.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，以及配置用于眼部递送的药物载体。9.如权利要求8所述的组合物，其中所述组合物被配制用于眼内、玻璃体内或眼周施用。10.如权利要求8-9中任一项所述的组合物，其中所述组合物内的化合物保护脱离的视网膜光感受器细胞。11.如权利要求8-9中任一项所述的组合物，其中所述组合物中的化合物预防眼睛的视网膜色素上皮的细胞中的凋亡或坏死。12.如权利要求8-9中任一项所述的组合物，其中所述组合物中的化合物预防眼睛的视网膜神经节的细胞中的凋亡或坏死。13.如权利要求10-12中任一项所述的组合物，其中所述组合物对眼睛无毒。14.如权利要求10-13中任一项所述的组合物，进一步包括至少一种非离子表面活性剂。15.如权利要求14所述的组合物，其中所述至少一种非离子表面活性剂选自聚山梨酯80、聚山梨酯20、泊洛沙姆407和泰洛沙泊。16.如权利要求14-15中任一项所述的组合物，其中所述至少一种非离子表面活性剂占组合物的约0.01％-20％w/w。17.如权利要求14-15中任一项所述的组合物，其中所述至少一种非离子表面活性剂占组合物的约0.05％-10％w/w。18.如权利要求14-15中任一项所述的组合物，其中所述至少一种非离子表面活性剂占组合物的约0.25％-3％w/w。19.如权利要求14-18中任一项所述的组合物，其中以如下比率使用两种或更多种非离子表面活性剂：该比率优化诸如玻璃体或视网膜药代动力学的参数以适应所治疗的适应症，无论其是急性的还是慢性的，使得所添加的非离子表面活性剂的总量为组合物的0.01-20％w/w。20.如权利要求9-19中任一项所述的组合物，进一步包括有机助溶剂。21.如权利要求9-20中任一项所述的组合物，进一步包括丙二醇和二甲亚砜的至少一种。22.如权利要求21所述的组合物，其中所述有机助溶剂占组合物的约1％-50％w/w。23.如权利要求21所述的组合物，其中所述有机助溶剂占组合物的约1％-20％w/w。24.如权利要求21所述的组合物，其中所述有机助溶剂占组合物的约1％-5％w/w。25.如权利要求7-24中任一项所述的组合物，其中所述组合物具有在2.5-6.0范围内的pH。26.一种治疗眼部状况、疾病或者影响眼部健康的状况或疾病的方法，包括将权利要求9-25中任一项所述的组合物施用于患有所述眼部状况、疾病或者影响眼部健康的状况或疾病的受试者。27.如权利要求26所述的方法，其中所述眼部状况、疾病或者影响眼部健康...

【专利技术属性】
技术研发人员：CG贝西尔利，AJ布里奇斯，JK弗雷施利，WA亨克，LL约翰逊，FX史密斯，E西尔万，DN扎克斯，
申请(专利权)人：ONL医疗股份有限公司，密歇根大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国,US