Cathepsin C, CELA1, CELA3A and / or structurally related inhibitor compounds and reagents, compositions containing them and their use for inhibiting and / or preventing cell and / or tissue necrosis are described. A variety of applications and combinatorial treatments of the compounds are described.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗和/或预防细胞或组织坏死的组合物,其特异性靶向组织蛋白酶C和/或CELA1和/或CELA3A和/或与其结构相关的酶相关申请的交叉引用本申请要求2015年4月7日提交的美国临时申请序列号62/143,821和2015年6月4日提交的美国临时申请序列号62/170,717的优先权,其都以其整体在此引入作为参考。
本专利技术,在其一些实施方案中,涉及治疗和/或预防细胞坏死的组合物和方法,更具体地(但不限于),通过下调细胞内组织蛋白酶C和/或CELA3A和/或CELA1和/或与其结构相关的靶标的表达和/或抑制其活性来预防或治疗细胞坏死。
技术介绍
坏死被认为是细胞和活组织死亡的独特过程,与凋亡程序性细胞死亡不同。坏死的特征是细胞肿胀,染色质消化以及血浆和细胞器膜的破坏。晚期坏死的特征在于广泛的DNA水解,内质网的空泡化,细胞器分解和细胞裂解。质膜破裂后细胞内内容物的释放是坏死所见的炎症的原因。长期以来,坏死一直被认为是一种意外的细胞死亡病理模式;然而,最近的研究已经提出了几条证据表明坏死是一个控制的过程。与坏死不同,细胞凋亡是能量依赖性的。细胞凋亡以半胱天冬酶活化和DNA裂解的特定模式为特征,然而,这两个过程都不存在于坏死中。细胞死亡是一个导致不归路的过程。例如,对于全部缺血的肝细胞,细胞死亡大约在150分钟,此时在组织切片中几乎没有观察到任何变化。仅在12至24小时后坏死是完全的。换句话说,细胞在光学显微镜观察到任何坏死变化很久之前就已经死亡。存在许多坏死的原因,包括例如长时间暴露于损伤、缺血、缺氧、梗塞、感染、癌症、毒物、毒液和炎症。例如,由于缺乏对伤 ...
【技术保护点】
一种化合物,其由式I的结构表征:
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.04.07 US 62/143,821;2015.06.04 US 62/170,7171.一种化合物,其由式I的结构表征:其中G1为取代或未取代的吡咯烷、取代或未取代的哌啶、取代或未取代的哌嗪、取代或未取代的咪唑烷、或取代或未取代的吡唑烷;且G3通过以下结构表征:或G3为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的环烷基;其中G2为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环;或一种化合物,其由式II的结构表征:其中G1为取代或未取代的吡咯烷、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的芳基、取代或未取代的哌啶、取代或未取代的哌嗪、取代或未取代的咪唑烷、或取代或未取代的吡唑烷;且G3通过以下结构表征:或G3为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的环烷基;其中G2为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环;或一种化合物,其由式III的结构表征:其中G1为取代或未取代的吡咯烷、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的芳基、取代或未取代的哌啶、取代或未取代的哌嗪、取代或未取代的咪唑烷、或取代或未取代的吡唑烷;且G3通过以下结构表征:或G3为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的环烷基;其中G2为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环;或选自以下的化合物:3,4-二((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-1,2,5-噻二唑1,1-二氧化物;环丙基(2-(5-异丙基异噁唑-3-基)吡咯烷-1-基)甲酮;6-溴-2-(3,5-二甲氧基苯基)-4苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮;6-甲基-5-((2-甲基哌啶-1-基)磺酰基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮;N-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-1H-环辛四烯并[c]吡唑-3-甲酰胺;2-(5-(吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)乙酸;2-(呋喃-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-苯并[4,5]噻吩并[2,3-d][1,3]噁嗪-4-酮;3-((5-乙酰氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)丙酸;N,N'-(氧基二(4,1-亚苯基))二(2-甲基丙酰胺);7-(4-乙基哌嗪-1-基)-5,6-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶;7-氟-10-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2,3-二氢-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-5,11(10H,11aH)-二酮;特戊酸2-(叔丁基)-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氧代-4H-色烯-7-基酯;3-甲基-8-(哌啶-1-基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮;乙酸2-(3-溴苯基)-4-氧代-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-6-基酯;N-(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺;5-乙基-N-(吡啶-2-基甲基)-5H-[1,2,4]三嗪并[5,6-b]吲哚-3-胺;3-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-N-(2-(3-氟苯甲酰胺基)乙基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺;1-(4-(甲基硫基)苄基)-4-甲苯磺酰基哌嗪;2-(2-乙基苯基磺酰氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酸;4((2-甲基二氢吲哚-1-基)磺酰基)苯甲酸;6-溴-2-(3,5-二甲氧基苯基)-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮;2-氨基-N-(2,4-二氟苯基)嘧啶-5-磺酰胺;3-甲基-8-(哌啶-1-基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮;5-氯-N-(2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-基)噻吩-2-磺酰胺;3-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯甲酸;(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮;N-(3,4-二氟苯基)-2-(8-氟-5,11-二氧代-2,3,11,11a-四氢-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-10(5H)-基)乙酰胺;5-(环己基甲基)-3-(吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑;5-甲基-4-(2-((4-甲基苄基)氨基)-2-氧代乙基)-7-苯基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯;[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸;1-(2-(哌啶-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)丁-1-酮;(4-(6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)哌嗪-1-基)(1-苯基环丙基)甲酮;N-(2,4-二氟苯基)-2-(5,11-二氧代-2,3,11,11a-四氢-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-10(5H)-基)乙酰胺;和2,3-二氢-3-氧代-1,2-苯并异噻唑-2-乙酸乙基酯-1,1-二氧化物;或它们的药物盐,或它们的任意组合,其用于治疗或预防细胞或组织坏死或与其相关的疾病。2.权利要求1所述的化合物,其中所述化合物为(2-(哌啶-1-基)噻唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮;N-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(2,4,5-三甲基苯基)噻唑-2-胺;4-((2-甲基二氢吲哚-1-基)磺酰基)苯甲酸;1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)丙-1-酮;环戊基(2-(吡咯烷-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)甲酮;N1-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二胺;2-环戊基-1-(2-(吡咯烷-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)乙酮;N1-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二胺;环戊基(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)甲酮;2-乙基-1-(2-(吡咯烷-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)丁-1-酮;呋喃-2-基(2-(吡咯烷-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)甲酮;(2-氯苯基)-[2-(1-哌啶基)-4,5-二氢咪唑-1-基]甲酮。3.权利要求1或2任一项的化合物,其中所述化合物选择性结合至CELA3A或与其结构相关的酶、CELA1或组织蛋白酶C或其组合,其最小亲和力为Kd10-7M或更小。4.权利要求3所述的化合物,其中所述化合物结合至CELA2A、CELA3B、或组织蛋白酶A、B、D、E、G、H、K、L1、L2、O、S、W或Z或其组合,其最小亲和力为Kd10-6M或更高。5.权利要求1或2任一项的化合物,其中所述用途为离体或体外的用途。6.权利要求1或2任一项的化合物,其中所述用途为体内用途。7.权利要求1或2任一项的化合物,其中治疗或预防细胞或组织坏死影响了选自以下的细胞:脑细胞、神经元细胞、浦肯野细胞、海马锥体细胞、神经胶质细胞、心肌细胞、肌肉细胞、角质化细胞、表皮细胞、骨或软骨细胞、胰腺细胞、肝细胞、肾细胞、胃肠细胞、脾细胞、造血细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、胸腺细胞、成纤维细胞、上皮细胞、支气管上皮细胞、肾原细胞、肾小球毛细管细胞、生殖细胞、精子、卵子、受精卵、胚细胞和肺上皮细胞。8.权利要求1或2任一项的化合物,其中对细胞或组织坏死的治疗或预防治疗、改善、终止选自以下的疾病或医疗病症的症状或减少其发病率:神经退行性疾病,黄斑变性,视网膜坏死、肌肉萎缩症、白血病、淋巴瘤、新生儿呼吸窘迫、窒息、嵌顿性疝、糖尿病、结核病、子宫内膜异位、血管营养不良、牛皮癣、冻伤、铁负荷并发症、类固醇治疗的并发症、缺血性心脏疾病,心肌梗塞、再灌注损伤、脑血管疾病或损伤、坏疽、褥疮、胰腺炎、肝炎、肝硬化、血红蛋白尿,脓毒病、烧伤、高热症、克罗恩氏病、腹部疾病、筋膜间隙综合征、坏死性直肠炎、斯-约二氏综合征(SJS)、中毒性表皮坏死(TEN)、囊性纤维化、类风湿性关节炎、骨髓炎、坏死性筋膜炎、肾毒性、脊髓损伤、肾小球性肾炎、急性肾小管坏死、肾皮质坏死、退行性关节炎、酪氨酸血症、代谢遗传性疾病、细菌、病毒、真菌或寄生虫感染、安德森病、先天性线粒体疾病、苯丙酮尿症、胎盘梗塞、梅毒、无菌性坏死、无血管性坏死、酒精中毒,与施用或暴露于药物、化学毒素、农用化学品、重金属、军用有机磷酸酯、或蜘蛛或蛇毒相关的坏死、与皮肤填充物施用相关的坏死、与异位药物给药相关的坏死、化疗诱导的坏死,辐射诱导的坏死,移植组织的缺损或质量下降或衰老。9.药物组合物,其包含有效量的以下化合物:以式I的结构表征的化合物:其中G1为取代或未取代的吡咯烷、取代或未取代的哌啶、取代或未取代的哌嗪、取代或未取代的咪唑烷、或取代或未取代的吡唑烷;且G3通过以下结构表征:或G3为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的环烷基;其中G2为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环;或以式II的结构表征的化合物:其中G1为取代或未取代的吡咯烷、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的芳基、取代或未取代的哌啶、取代或未取代的哌嗪、取代或未取代的咪唑烷、或取代或未取代的吡唑烷;且G3通过以下结构表征:或G3为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的环烷基;其中G2为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环;或以式III的结构表征的化合物:其中G1为取代或未取代的吡咯烷、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的芳基、取代或未取代的哌啶、取代或未取代的哌嗪、取代或未取代的咪唑烷、或取代或未取代的吡唑烷;且G3通过以下结构表征:或G3为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的环烷基;其中G2为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环;或选自以下的化合物:3,4-二((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-1,2,5-噻二唑1,1-二氧化物;环丙基(2-(5-异丙基异噁唑-3-基)吡咯烷-1-基)甲酮;6-溴-2-(3,5-二甲氧基苯基)-4苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮6-甲基-5-((2-甲基哌啶-1-基)磺酰基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮;N-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-1H-环辛四烯并[c]吡唑-3-甲酰胺;2-(5-(吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)乙酸;2-(呋喃-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-苯并[4,5]噻吩并[2,3-d][1,3]噁嗪-4-酮;3-((5-乙酰氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)丙酸;N,N'-(氧基二(4,1-亚苯基))二(2-甲基丙酰胺);7-(4-乙基哌嗪-1-基)-5,6-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶;7-氟-10-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2,3-二氢-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-5,11(10H,11aH)-二酮;特戊酸2-(叔丁基)-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氧代-4H-色烯-7-基酯;3-甲基-8-(哌啶-1-基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮;乙酸2-(3-溴苯基)-4-氧代-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-6-基酯;N-(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺;5-乙基-N-(吡啶-2-基甲基)-5H-[1,2,4]三嗪并[5,6-b]吲哚-3-胺;3-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-N-(2-(3-氟苯甲酰胺基)乙基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺;1-(4-(甲基硫基)苄基)-4-甲苯磺酰基哌嗪;2-(2-乙基苯基磺酰氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酸;4((2-甲基二氢吲哚-1-基)磺酰基)苯甲酸;6-溴-2-(3,5-二甲氧基苯基)-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮;2-氨基-N-(2,4-二氟苯基)嘧啶-5-磺酰胺;3-甲基-8-(哌啶-1-基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮;5-氯-N-(2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-基)噻吩-2-磺酰胺;3-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯甲酸;(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮;N-(3,4-二氟苯基)-2-(8-氟-5,11-二氧代-2,3,11,11a-四氢-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-10(5H)-基)乙酰胺;5-(环己基甲基)-3-(吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑;5-甲基-4-(2-((4-甲基苄基)氨基)-2-氧代乙基)-7-苯基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯;[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸;1-(2-(哌啶-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)丁-1-酮;(4-(6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)哌嗪-1-基)(1-苯基环丙基)甲酮;N-(2,4-二氟苯基)-2-(5,11-二氧代-2,3,11,11a-四氢-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-10(5H)-基)乙酰胺;和2,3-二氢-3-氧代-1,2-苯并异噻唑-2-乙酸乙酯-1,1-二氧化物;或它们的药物盐,或它们的任意组合,且任选进一步包含药学可接受的载体或赋形剂。10.权利要求9所述的组合物,还包含抗凋亡剂或抗衰老剂。11.权利要求9所述的组合物,其用于治疗或预防细胞或组织坏死。12.权利要求11所述的组合物,其中所述用途为离体或体外的用途。13.权利要求11所述的组合物,其中所述治疗或预防细胞或组织坏死影响了选自以下的细胞:脑细胞、神经元细胞、浦肯野细胞、海马锥体细胞、神经胶质细胞、心肌细胞、肌肉细胞、角质化细胞、表皮细胞、骨或软骨细胞、胰腺细胞、肝细胞、肾细胞、胃肠细胞、脾细胞、造血细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、胸腺细胞、成纤维细胞、上皮细胞、支气管上皮细胞、肾原细胞、肾小球毛细管细胞、生殖细胞、精子、卵子、受精卵、胚细胞和肺上皮细胞。14.权利要求11所述的组合物,其中对细胞或组织坏死的治疗或预防治疗、改善、终止选自以下的疾病或医疗病症的症状或减少其发病率:神经退行性疾病、黄斑变性、视网膜坏死、肌肉萎缩症、白血病、淋巴瘤、新生儿呼吸窘迫、窒息、嵌顿性疝、糖尿病、结核病、子宫内膜异位、血管营养不良、牛皮癣、冻伤、铁负荷并发症、类固醇治疗的并发症、缺血性心脏疾病、心肌梗塞、再灌注损伤、脑血管疾病或损伤、坏疽、褥疮、胰腺炎、肝炎、肝硬化、血红蛋白尿、脓毒病、烧伤、高热症、克罗恩氏病、腹部疾病、筋膜间隙综合征、坏死性直肠炎、斯-约二氏综合征(SJS)、中毒性表皮坏死(TEN)、囊性纤维化、类风湿性关节炎、骨髓炎、坏死性筋膜炎、肾毒性、脊髓损伤、肾小球性肾炎、急性肾小管坏死、肾皮质坏死、退行性关节炎、酪氨酸血症、代谢遗传性疾病、细菌、病毒、真菌或寄生虫感染、安德森病、先天性线粒体疾病、苯丙酮尿症、胎盘梗塞、梅毒、无菌性坏死、无血管性坏死、酒精中毒、与施用或暴露于药物、化学毒素、农用化学品、重金属、军用有机磷酸酯、或蜘蛛或蛇毒相关的坏死、与皮肤填充物施用相关的坏死、与异位药物给药相关的坏死、化疗诱导的坏死,辐射诱导的坏死,移植组织的缺损或质量下降或衰老。15.在有需要的受试者中治疗、预防、改善、终止与坏死相关的疾病或病症的症状或减少其发病率的方法,所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量...
【专利技术属性】
技术研发人员:艾莱娜内森,鲍里斯卡尔芬,
申请(专利权)人:ELA制药有限公司,
类型:发明
国别省市:以色列,IL
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