用于治疗和/或预防细胞或组织坏死的组合物,其特异性靶向组织蛋白酶C和/或CELA1和/或CELA3A和/或与其结构相关的酶制造技术

技术编号:17268922 阅读:31 留言:0更新日期:2018-02-14 18:06
描述了组织蛋白酶C、CELA1、CELA3A和/或与其结构相关的分子的抑制剂化合物和试剂、包含其的组合物以及其抑制和/或预防细胞和/或组织坏死的用途。还描述了所述化合物的多种应用和组合治疗。

A composition for treatment and / or prevention of necrosis of cells or tissues, which specifically targets cathepsin C and / or CELA1 and / or CELA3A and / or its structural related enzymes.

Cathepsin C, CELA1, CELA3A and / or structurally related inhibitor compounds and reagents, compositions containing them and their use for inhibiting and / or preventing cell and / or tissue necrosis are described. A variety of applications and combinatorial treatments of the compounds are described.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗和/或预防细胞或组织坏死的组合物,其特异性靶向组织蛋白酶C和/或CELA1和/或CELA3A和/或与其结构相关的酶相关申请的交叉引用本申请要求2015年4月7日提交的美国临时申请序列号62/143,821和2015年6月4日提交的美国临时申请序列号62/170,717的优先权,其都以其整体在此引入作为参考。
本专利技术,在其一些实施方案中,涉及治疗和/或预防细胞坏死的组合物和方法,更具体地(但不限于),通过下调细胞内组织蛋白酶C和/或CELA3A和/或CELA1和/或与其结构相关的靶标的表达和/或抑制其活性来预防或治疗细胞坏死。
技术介绍
坏死被认为是细胞和活组织死亡的独特过程,与凋亡程序性细胞死亡不同。坏死的特征是细胞肿胀,染色质消化以及血浆和细胞器膜的破坏。晚期坏死的特征在于广泛的DNA水解,内质网的空泡化,细胞器分解和细胞裂解。质膜破裂后细胞内内容物的释放是坏死所见的炎症的原因。长期以来,坏死一直被认为是一种意外的细胞死亡病理模式;然而,最近的研究已经提出了几条证据表明坏死是一个控制的过程。与坏死不同,细胞凋亡是能量依赖性的。细胞凋亡以半胱天冬酶活化和DNA裂解的特定模式为特征,然而,这两个过程都不存在于坏死中。细胞死亡是一个导致不归路的过程。例如,对于全部缺血的肝细胞,细胞死亡大约在150分钟,此时在组织切片中几乎没有观察到任何变化。仅在12至24小时后坏死是完全的。换句话说,细胞在光学显微镜观察到任何坏死变化很久之前就已经死亡。存在许多坏死的原因,包括例如长时间暴露于损伤、缺血、缺氧、梗塞、感染、癌症、毒物、毒液和炎症。例如,由于缺乏对伤口部位的适当护理而可能引起坏死。坏死还在包括心肌梗塞、脑中风、肝硬化和其他潜在致命疾病的几种严重疾病的病理学中起作用。心脏衰竭是西方世界最大的杀手之一,其特征在于心肌细胞(心肌细胞)的缺失。众所周知,由坏死导致的细胞死亡在伴随心力衰竭的心肌细胞损失中起重要作用。目前有几种现有的坏死疗法,包括早期和积极的手术清创和坏死组织探查、高压氧疗法、高压氧疗法、抗生素的施用、抗炎药物的施用和静脉内免疫球蛋白的施用。然而,这些都是成败参半,并且显著的发病率和死亡率可归因于坏死的并发症。有许多坏死的原因,包括例如长时间暴露于损伤、缺血、缺氧、梗塞、感染、癌症、毒物、毒液和炎症。例如,由于缺乏对伤口部位的适当护理,可能会引起坏死。坏死也在包括心肌梗塞、脑中风、肝硬化和其他潜在致命疾病在内的几种严重疾病的病理学中起作用。心脏衰竭是西方世界最大的杀手之一,其特征在于心肌细胞(心肌细胞)的缺失。众所周知,由坏死导致的细胞死亡在伴随心力衰竭的心肌细胞损失中起重要作用。此外,坏死过程造成在移植前与保存采集的器官和组织相关的问题。特别地,该过程涉及心脏组织在供体心脏储存过程中的恶化,导致其质量差。其他例子是皮瓣、肾、肝和其他组织的保存和移植。在化疗期间,坏死也涉及对健康组织的细胞毒性。目前唯一治疗坏死的方法是高压氧治疗。但是,这些不是坏死本身的药物治疗。这就是为什么显著的发病率和死亡率可归因于坏死的并发症。已经初步显示了催化蛋白质降解的一些弹性蛋白酶涉及坏死性细胞死亡,并且当一些(嗜中性粒细胞弹性蛋白酶)抑制剂化合物以几百微摩尔浓度使用时,用这些抑制剂化合物处理受影响的细胞在体外阻止/治疗细胞坏死(WO2003079969)。虽然这些初步发现是令人鼓舞的,但考虑到家族成员的广泛性,预先定义有效预防/治疗坏死的高亲和力抑制剂的困难性,以及对哪种弹性蛋白酶家族成员为治疗和预防坏死的有效靶点缺乏了解,其理想的治疗迄今仍然是难以捉摸的。
技术实现思路
本专利技术提供了令人惊讶的发现,即抑制一些弹性蛋白酶样蛋白水解酶的表达和/或活性能够高度有效地预防和治疗细胞和组织坏死。令人惊讶的是,组织蛋白酶C、CELA1、CELA3A或其他结构相关分子的特异性抑制预防和/或治疗细胞和/或组织坏死。特别地,本专利技术尤其提供了鉴定非常特定系列的靶标,其在一些方面是蛋白水解酶,并且在一些方面也可以表现出弹性蛋白酶活性,它们的抑制可用本专利技术描述的化合物、试剂和组合物实现。在一些方面,使用比以前的弹性蛋白酶抑制剂低几个数量级的浓度的本专利技术所述化合物的特异性体外抑制在预防和/或治疗和/或终止/消除坏死方面出人意料地有效。在一些方面,这种增强的亲和力涉及鉴定更具体的靶标,以用于本专利技术所述的组合物,方法、用途、试剂和化合物中的应用。在一些方面,这种增强的亲和力在一些实施方案中可以反映作为高效治疗性靶标的坏死途径中活性酶的不同子集的鉴定。在一些方面,这种增强的亲和力涉及鉴定具有不同于先前鉴定的靶标的活性的一类靶标,用于减少细胞和组织坏死的应用。本专利技术因此尤其提供,治疗和预防细胞和组织坏死和与其相关的疾病的方法,其通过向需要的受试者给药有效量的特异性抑制组织蛋白酶C、CELA1、CELA3A或与其结构相关的酶的表达和/或活性的药物。如本专利技术进一步描述的,特异性抑制组织蛋白酶C、CELA1、CELA3A或与其结构相关的酶的表达和/或活性的此类试剂可以是多核苷酸或多肽抑制剂以及限定的化合物,如本专利技术进一步所述。在一些实施方案中,本专利技术提供一种化合物,其由式I的结构表征:式I其中G1为取代或未取代的吡咯烷、取代或未取代的哌啶、取代或未取代的哌嗪、取代或未取代的咪唑烷、或取代或未取代的吡唑烷;且G3通过以下结构表征:或G3为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的环烷基;其中G2为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环;或一种化合物,其由式II的结构表征:式II其中G1为取代或未取代的吡咯烷、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的芳基、取代或未取代的哌啶、取代或未取代的哌嗪、取代或未取代的咪唑烷、或取代或未取代的吡唑烷;且G3通过以下结构表征:或G3为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的环烷基;其中G2为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环;或一种化合物,其由式III的结构表征:式III其中G1为取代或未取代的吡咯烷、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的芳基、取代或未取代的哌啶、取代或未取代的哌嗪、取代或未取代的咪唑烷、或取代或未取代的吡唑烷;且G3通过以下结构表征:或G3为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的环烷基;其中G2为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环;或选自以下的化合物:3,4-二((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-1,2,5-噻二唑1,1-二氧化物;环丙基(2-(5-异丙基异噁唑-3-基)吡咯烷-1-基)甲酮;6-溴-2-(3,5-二甲氧基苯基)-4苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮6-甲基-5-((2-甲基哌啶-1-基)磺酰基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮;N-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-1H-环辛四烯并[c]吡唑-3-甲酰胺;2-(5-(吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)乙酸;2-(呋喃-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-苯并[4,5]噻吩并[2,3-d][1,3]噁嗪-4-酮;3-((5-乙酰氨基-1H-1,2,4-本文档来自技高网
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用于治疗和/或预防细胞或组织坏死的组合物,其特异性靶向组织蛋白酶C和/或CELA1和/或CELA3A和/或与其结构相关的酶

【技术保护点】
一种化合物,其由式I的结构表征:

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.04.07 US 62/143,821;2015.06.04 US 62/170,7171.一种化合物,其由式I的结构表征:其中G1为取代或未取代的吡咯烷、取代或未取代的哌啶、取代或未取代的哌嗪、取代或未取代的咪唑烷、或取代或未取代的吡唑烷;且G3通过以下结构表征:或G3为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的环烷基;其中G2为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环;或一种化合物,其由式II的结构表征:其中G1为取代或未取代的吡咯烷、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的芳基、取代或未取代的哌啶、取代或未取代的哌嗪、取代或未取代的咪唑烷、或取代或未取代的吡唑烷;且G3通过以下结构表征:或G3为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的环烷基;其中G2为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环;或一种化合物,其由式III的结构表征:其中G1为取代或未取代的吡咯烷、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的芳基、取代或未取代的哌啶、取代或未取代的哌嗪、取代或未取代的咪唑烷、或取代或未取代的吡唑烷;且G3通过以下结构表征:或G3为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的环烷基;其中G2为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环;或选自以下的化合物:3,4-二((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-1,2,5-噻二唑1,1-二氧化物;环丙基(2-(5-异丙基异噁唑-3-基)吡咯烷-1-基)甲酮;6-溴-2-(3,5-二甲氧基苯基)-4苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮;6-甲基-5-((2-甲基哌啶-1-基)磺酰基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮;N-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-1H-环辛四烯并[c]吡唑-3-甲酰胺;2-(5-(吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)乙酸;2-(呋喃-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-苯并[4,5]噻吩并[2,3-d][1,3]噁嗪-4-酮;3-((5-乙酰氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)丙酸;N,N'-(氧基二(4,1-亚苯基))二(2-甲基丙酰胺);7-(4-乙基哌嗪-1-基)-5,6-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶;7-氟-10-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2,3-二氢-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-5,11(10H,11aH)-二酮;特戊酸2-(叔丁基)-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氧代-4H-色烯-7-基酯;3-甲基-8-(哌啶-1-基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮;乙酸2-(3-溴苯基)-4-氧代-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-6-基酯;N-(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺;5-乙基-N-(吡啶-2-基甲基)-5H-[1,2,4]三嗪并[5,6-b]吲哚-3-胺;3-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-N-(2-(3-氟苯甲酰胺基)乙基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺;1-(4-(甲基硫基)苄基)-4-甲苯磺酰基哌嗪;2-(2-乙基苯基磺酰氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酸;4((2-甲基二氢吲哚-1-基)磺酰基)苯甲酸;6-溴-2-(3,5-二甲氧基苯基)-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮;2-氨基-N-(2,4-二氟苯基)嘧啶-5-磺酰胺;3-甲基-8-(哌啶-1-基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮;5-氯-N-(2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-基)噻吩-2-磺酰胺;3-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯甲酸;(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮;N-(3,4-二氟苯基)-2-(8-氟-5,11-二氧代-2,3,11,11a-四氢-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-10(5H)-基)乙酰胺;5-(环己基甲基)-3-(吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑;5-甲基-4-(2-((4-甲基苄基)氨基)-2-氧代乙基)-7-苯基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯;[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸;1-(2-(哌啶-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)丁-1-酮;(4-(6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)哌嗪-1-基)(1-苯基环丙基)甲酮;N-(2,4-二氟苯基)-2-(5,11-二氧代-2,3,11,11a-四氢-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-10(5H)-基)乙酰胺;和2,3-二氢-3-氧代-1,2-苯并异噻唑-2-乙酸乙基酯-1,1-二氧化物;或它们的药物盐,或它们的任意组合,其用于治疗或预防细胞或组织坏死或与其相关的疾病。2.权利要求1所述的化合物,其中所述化合物为(2-(哌啶-1-基)噻唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮;N-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(2,4,5-三甲基苯基)噻唑-2-胺;4-((2-甲基二氢吲哚-1-基)磺酰基)苯甲酸;1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)丙-1-酮;环戊基(2-(吡咯烷-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)甲酮;N1-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二胺;2-环戊基-1-(2-(吡咯烷-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)乙酮;N1-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二胺;环戊基(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)甲酮;2-乙基-1-(2-(吡咯烷-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)丁-1-酮;呋喃-2-基(2-(吡咯烷-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)甲酮;(2-氯苯基)-[2-(1-哌啶基)-4,5-二氢咪唑-1-基]甲酮。3.权利要求1或2任一项的化合物,其中所述化合物选择性结合至CELA3A或与其结构相关的酶、CELA1或组织蛋白酶C或其组合,其最小亲和力为Kd10-7M或更小。4.权利要求3所述的化合物,其中所述化合物结合至CELA2A、CELA3B、或组织蛋白酶A、B、D、E、G、H、K、L1、L2、O、S、W或Z或其组合,其最小亲和力为Kd10-6M或更高。5.权利要求1或2任一项的化合物,其中所述用途为离体或体外的用途。6.权利要求1或2任一项的化合物,其中所述用途为体内用途。7.权利要求1或2任一项的化合物,其中治疗或预防细胞或组织坏死影响了选自以下的细胞:脑细胞、神经元细胞、浦肯野细胞、海马锥体细胞、神经胶质细胞、心肌细胞、肌肉细胞、角质化细胞、表皮细胞、骨或软骨细胞、胰腺细胞、肝细胞、肾细胞、胃肠细胞、脾细胞、造血细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、胸腺细胞、成纤维细胞、上皮细胞、支气管上皮细胞、肾原细胞、肾小球毛细管细胞、生殖细胞、精子、卵子、受精卵、胚细胞和肺上皮细胞。8.权利要求1或2任一项的化合物,其中对细胞或组织坏死的治疗或预防治疗、改善、终止选自以下的疾病或医疗病症的症状或减少其发病率:神经退行性疾病,黄斑变性,视网膜坏死、肌肉萎缩症、白血病、淋巴瘤、新生儿呼吸窘迫、窒息、嵌顿性疝、糖尿病、结核病、子宫内膜异位、血管营养不良、牛皮癣、冻伤、铁负荷并发症、类固醇治疗的并发症、缺血性心脏疾病,心肌梗塞、再灌注损伤、脑血管疾病或损伤、坏疽、褥疮、胰腺炎、肝炎、肝硬化、血红蛋白尿,脓毒病、烧伤、高热症、克罗恩氏病、腹部疾病、筋膜间隙综合征、坏死性直肠炎、斯-约二氏综合征(SJS)、中毒性表皮坏死(TEN)、囊性纤维化、类风湿性关节炎、骨髓炎、坏死性筋膜炎、肾毒性、脊髓损伤、肾小球性肾炎、急性肾小管坏死、肾皮质坏死、退行性关节炎、酪氨酸血症、代谢遗传性疾病、细菌、病毒、真菌或寄生虫感染、安德森病、先天性线粒体疾病、苯丙酮尿症、胎盘梗塞、梅毒、无菌性坏死、无血管性坏死、酒精中毒,与施用或暴露于药物、化学毒素、农用化学品、重金属、军用有机磷酸酯、或蜘蛛或蛇毒相关的坏死、与皮肤填充物施用相关的坏死、与异位药物给药相关的坏死、化疗诱导的坏死,辐射诱导的坏死,移植组织的缺损或质量下降或衰老。9.药物组合物,其包含有效量的以下化合物:以式I的结构表征的化合物:其中G1为取代或未取代的吡咯烷、取代或未取代的哌啶、取代或未取代的哌嗪、取代或未取代的咪唑烷、或取代或未取代的吡唑烷;且G3通过以下结构表征:或G3为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的环烷基;其中G2为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环;或以式II的结构表征的化合物:其中G1为取代或未取代的吡咯烷、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的芳基、取代或未取代的哌啶、取代或未取代的哌嗪、取代或未取代的咪唑烷、或取代或未取代的吡唑烷;且G3通过以下结构表征:或G3为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的环烷基;其中G2为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环;或以式III的结构表征的化合物:其中G1为取代或未取代的吡咯烷、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的芳基、取代或未取代的哌啶、取代或未取代的哌嗪、取代或未取代的咪唑烷、或取代或未取代的吡唑烷;且G3通过以下结构表征:或G3为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的环烷基;其中G2为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环;或选自以下的化合物:3,4-二((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-1,2,5-噻二唑1,1-二氧化物;环丙基(2-(5-异丙基异噁唑-3-基)吡咯烷-1-基)甲酮;6-溴-2-(3,5-二甲氧基苯基)-4苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮6-甲基-5-((2-甲基哌啶-1-基)磺酰基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮;N-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-1H-环辛四烯并[c]吡唑-3-甲酰胺;2-(5-(吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)乙酸;2-(呋喃-2-基)-5,6,7,8-四氢-4H-苯并[4,5]噻吩并[2,3-d][1,3]噁嗪-4-酮;3-((5-乙酰氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)丙酸;N,N'-(氧基二(4,1-亚苯基))二(2-甲基丙酰胺);7-(4-乙基哌嗪-1-基)-5,6-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶;7-氟-10-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2,3-二氢-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-5,11(10H,11aH)-二酮;特戊酸2-(叔丁基)-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氧代-4H-色烯-7-基酯;3-甲基-8-(哌啶-1-基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮;乙酸2-(3-溴苯基)-4-氧代-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-6-基酯;N-(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺;5-乙基-N-(吡啶-2-基甲基)-5H-[1,2,4]三嗪并[5,6-b]吲哚-3-胺;3-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)-N-(2-(3-氟苯甲酰胺基)乙基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺;1-(4-(甲基硫基)苄基)-4-甲苯磺酰基哌嗪;2-(2-乙基苯基磺酰氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酸;4((2-甲基二氢吲哚-1-基)磺酰基)苯甲酸;6-溴-2-(3,5-二甲氧基苯基)-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮;2-氨基-N-(2,4-二氟苯基)嘧啶-5-磺酰胺;3-甲基-8-(哌啶-1-基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮;5-氯-N-(2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-基)噻吩-2-磺酰胺;3-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯甲酸;(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮;N-(3,4-二氟苯基)-2-(8-氟-5,11-二氧代-2,3,11,11a-四氢-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-10(5H)-基)乙酰胺;5-(环己基甲基)-3-(吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑;5-甲基-4-(2-((4-甲基苄基)氨基)-2-氧代乙基)-7-苯基-4,7-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯;[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸;1-(2-(哌啶-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)丁-1-酮;(4-(6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)哌嗪-1-基)(1-苯基环丙基)甲酮;N-(2,4-二氟苯基)-2-(5,11-二氧代-2,3,11,11a-四氢-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-10(5H)-基)乙酰胺;和2,3-二氢-3-氧代-1,2-苯并异噻唑-2-乙酸乙酯-1,1-二氧化物;或它们的药物盐,或它们的任意组合,且任选进一步包含药学可接受的载体或赋形剂。10.权利要求9所述的组合物,还包含抗凋亡剂或抗衰老剂。11.权利要求9所述的组合物,其用于治疗或预防细胞或组织坏死。12.权利要求11所述的组合物,其中所述用途为离体或体外的用途。13.权利要求11所述的组合物,其中所述治疗或预防细胞或组织坏死影响了选自以下的细胞:脑细胞、神经元细胞、浦肯野细胞、海马锥体细胞、神经胶质细胞、心肌细胞、肌肉细胞、角质化细胞、表皮细胞、骨或软骨细胞、胰腺细胞、肝细胞、肾细胞、胃肠细胞、脾细胞、造血细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、胸腺细胞、成纤维细胞、上皮细胞、支气管上皮细胞、肾原细胞、肾小球毛细管细胞、生殖细胞、精子、卵子、受精卵、胚细胞和肺上皮细胞。14.权利要求11所述的组合物,其中对细胞或组织坏死的治疗或预防治疗、改善、终止选自以下的疾病或医疗病症的症状或减少其发病率:神经退行性疾病、黄斑变性、视网膜坏死、肌肉萎缩症、白血病、淋巴瘤、新生儿呼吸窘迫、窒息、嵌顿性疝、糖尿病、结核病、子宫内膜异位、血管营养不良、牛皮癣、冻伤、铁负荷并发症、类固醇治疗的并发症、缺血性心脏疾病、心肌梗塞、再灌注损伤、脑血管疾病或损伤、坏疽、褥疮、胰腺炎、肝炎、肝硬化、血红蛋白尿、脓毒病、烧伤、高热症、克罗恩氏病、腹部疾病、筋膜间隙综合征、坏死性直肠炎、斯-约二氏综合征(SJS)、中毒性表皮坏死(TEN)、囊性纤维化、类风湿性关节炎、骨髓炎、坏死性筋膜炎、肾毒性、脊髓损伤、肾小球性肾炎、急性肾小管坏死、肾皮质坏死、退行性关节炎、酪氨酸血症、代谢遗传性疾病、细菌、病毒、真菌或寄生虫感染、安德森病、先天性线粒体疾病、苯丙酮尿症、胎盘梗塞、梅毒、无菌性坏死、无血管性坏死、酒精中毒、与施用或暴露于药物、化学毒素、农用化学品、重金属、军用有机磷酸酯、或蜘蛛或蛇毒相关的坏死、与皮肤填充物施用相关的坏死、与异位药物给药相关的坏死、化疗诱导的坏死,辐射诱导的坏死,移植组织的缺损或质量下降或衰老。15.在有需要的受试者中治疗、预防、改善、终止与坏死相关的疾病或病症的症状或减少其发病率的方法,所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量...

【专利技术属性】
技术研发人员:艾莱娜内森鲍里斯卡尔芬
申请(专利权)人:ELA制药有限公司
类型:发明
国别省市:以色列,IL

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