基于由表现出长期吸收特性的丙交酯和ε‑己内酯的半结晶分段共聚物制成的新型膜和泡沫的可吸收医疗装置制造方法及图纸

本发明专利技术公开了基于由表现出长期吸收特性的丙交酯和ε‑己内酯的半结晶分段共聚物制成的新型泡沫和膜的可吸收医疗装置。本发明专利技术还公开了制造所述泡沫和膜的方法以及有用的聚合物溶液。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】基于由表现出长期吸收特性的丙交酯和ε-己内酯的半结晶分段共聚物制成的新型膜和泡沫的可吸收医疗装置
本专利技术涉及用于可长期吸收的医学应用，尤其是用于诸如外科泡沫和膜这类医疗装置的丙交酯和ε-己内酯的新型半结晶嵌段共聚物。
技术介绍
合成可吸收聚酯为本领域所熟知。术语可吸收的、可生物吸收的、可生物再吸收的、可再吸收的、可生物降解的在本文中可互换使用。公开的专利文献尤其描述了由乙交酯、L(-)-丙交酯、D(+)-丙交酯、内消旋-丙交酯、ε-己内酯、对二氧杂环己酮和三亚甲基碳酸酯制成的聚合物和共聚物。任何可吸收的医疗装置的非常重要的方面是其机械性能在体内被保持的时间长度。例如，在一些外科应用中，对于装置而言重要的是将强度保持相当大的时间长度，以便允许身体愈合所必要的时间，同时执行其所需的功能。此类缓慢愈合状况包括例如具有弱或减少的血液供应的糖尿病患者或身体区域。可吸收的长期缝合线是已知的，并且已由常规聚合物主要是丙交酯制成。示例包括由高丙交酯、丙交酯/乙交酯共聚物制成的编织缝合线。本领域中技术人员将会知道本领域中存在单丝和复丝可吸收的缝合线，并且本领域中还存在短期和长期可吸收的缝合线。长期功能可描述为在体内保持一定量的机械完整性超过植入后10至12周。聚合物泡沫或膜形式的医疗装置在本领域中是已知的。目前尚不存在一种可吸收聚合物，其可以制成泡沫，该泡沫足够柔软以呈现出机械弹性，从而在压缩时提供回弹，并且为外科医生提供优异的操作特性，还在植入后维持其长期有效的机械性能同时充分吸收。那么仍然存在提供能够满足这些需要的此类聚合物的问题。还存在对于由此类聚合物制成的可吸收的外科泡沫的需要。可吸收泡沫通常具有两种基本形式，开孔结构和闭孔结构。开孔泡沫对于需要细胞向内生长的组织工程应用是特别有利的。人们已经描述了与机械外科缝合器一起使用的各种支撑物设计，但是尚未提供满足长期需要的可植入的可吸收泡沫支撑物。从聚合物材料形成泡沫的做法多年来已被各类研究人员所描述。例如，人们已通过熔体加工来制造泡沫，诸如采用发泡剂并利用超临界二氧化碳进行挤出。例如，在“Formationandsizedistributionofporesinpoly(ε-caprolactone)foamspreparedbypressurequenchingusingsupercriticalCO2”(Karimi等人，J.，SupercriticalFluids61(2012)175-190)中公开了超临界二氧化碳在泡沫制造中的用途。超临界二氧化碳在泡沫制造中的用途也在“SupercriticalCarbonDioxide：PuttingtheFizzintoBiomaterials”(Barry等人，Phil.Trans.R.Soc.A，2006364，249-261)中有所公开。冻干在本领域中是众所周知的，并且已被用于自合成性可吸收材料制备泡沫。然而，这个加工并非没有困难。待冻干的聚合物必须可溶于所选溶剂中，并且仅有有限数量的溶剂适用于冻干加工。成功溶剂的凝固点需要高于适当搁架的凝固点及冷凝器温度(～-70℃)，同时低到足以便利地溶解将待冻干的树脂。此外，低温下的蒸气压需要足够高，以使得溶剂能够以适当且充足的速率从冷冻状态升华。通常用于冻干加工的典型溶剂包括水、1，4-二噁烷、DMSO、DMF和某些醇类。大多数可吸收聚酯本质上是疏水性的，而适用于冻干的溶剂往往在本质上是极性的；这就产生了溶解性问题，因为它是一种罕见的可吸收聚合物，只能溶解在适当的冻干溶剂中。通过冻干制备的聚合物泡沫的最终结构取决于许多因素，包括该聚合物在溶剂中的浓度。较高的机械性能通常与泡沫的体积密度相关；较高密度继而需要较高浓度的溶解聚合物；例如，溶解在冻干溶剂中的10重量百分比初始固体相对于3重量百分比的初始固体。虽然可认为某种给定的聚合物可溶于溶剂，但它可能不会以泡沫医疗装置可能需要的高浓度发生溶解。即便是可溶于适用于冻干的溶剂中的那些可吸收聚合物，也可能出现由于过早形成凝胶的现象而产生的另一困难。已知过早形成凝胶会妨碍制备所需的均匀泡沫。过早凝胶化在高浓度溶液中尤其具有挑战性。据信凝胶化现象可能源于链间和链内分子缔合，类似于在固体中结晶过程中可能出现的分子缔合，尽管不如后者那么强烈。一旦在冻干聚合物溶液中发生凝胶化，聚合物链就很难具有在相分离过程中所需的迁移性，而相分离必须在纯溶剂(即不含溶解的聚合物的溶剂)结晶时才能发生。各个链被原位“固定”，无法脱离下来去并入溶剂/聚合物浓度不断增加的聚合物相。人们已经注意到，通过降低给定聚合物的分子量，可以获得具有较高聚合物浓度的冻干溶液，但是这具有将所得泡沫机械性能降低到大多数外科应用无法接受的水平的缺点。用于医疗应用的可吸收聚合物泡沫通常必须具有尺寸稳定性，也就是说，泡沫在经历额外的常规加工后处理(诸如环氧乙烷灭菌、运输、仓储等)时不得变形。这在使用具有低玻璃化转变温度的聚合物时通常是一个挑战，因为分子迁移率增强，从而容易翘曲、收缩和发生其他变形。由聚合物结晶构成泡沫是实现尺寸稳定性的一种手段。然而应当注意，导致泡沫中结晶度过高的聚合物，可能导致用于给定外科应用的最终制品过硬。例如，“弹回”水平可能不充分。因此，重要的机械性能不仅可能受到聚合物本身的影响(Tg等)，而且会还受到最终产品中演化出的聚合物形态的影响，还会受到聚合物及其热历史的强烈影响。在尝试溶解之前树脂中的结晶度水平，在低Tg树脂中也较为重要。如果结晶度太低，则树脂粒料(或经研磨的树脂)在储存或运输过程中即便暴露于最轻微的升高的温度，例如20℃，也可能开始粘附到其自身上。曾分开的、自由流动的聚合物颗粒会逐渐聚集成大的砖状料团。如果树脂的结晶度太高，则在尝试将树脂溶解在所选溶剂中时可能会遇到困难；也就是说，树脂可能无法适当地溶解。冻干加工的要求较为苛刻，这是难以按稳固的方式生产合适的产品。如果聚合物不容易溶解、如果聚合物往往胶化过快、如果聚合物在冻干过程(以及在之后的EO灭菌或运输期间)无法维持尺寸稳定性，或者如果无法充分去除溶剂，则将不会得到合适的泡沫。当然，能够制造具有适当结构的可吸收聚合物泡沫还不能完成挑战；需要提供具有适当酯类化学性质的泡沫，以便在植入后实现适当的水解曲线。对于许多长期外科应用而言，机械性能的保持对于愈合缓慢的患者或愈合缓慢的身体组织至关重要。最后，聚合物必须仍是可吸收的；也就是说，身体会将其缓慢水解以从手术部位除去。如果聚合物适用于通过冻干法制造外科泡沫产品，则该聚合物必须具有一定的溶解度和结晶特性，以及一定的机械和水解性能。使用一些可吸收的合成聚酯来通过冻干加工形成泡沫，在本领域中是已知且有所公开的。示例包括例如提交于1993年1月21日并且公布于1995年11月21日的Bezwada等人的美国专利5,468,253“ElastomericMedicalDevice”，其公开了由可生物吸收弹性体形成的医疗装置或用于医疗装置的部件，该弹性体其包含约30重量百分比至约70重量百分比的以下无规共聚物：a)ε-己内酯，三亚甲基碳酸酯、醚内酯，或这些的混合物，和b)其余物质，其基本上是乙交酯、对二氧杂环己酮，或这些的混合物。美国专利5,46本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种可吸收泡沫，所述可吸收泡沫包含可吸收的半结晶分段共聚物，所述共聚物包含聚合丙交酯和聚合ε‑己内酯的重复单元，其中所述聚合丙交酯与聚合ε‑己内酯的摩尔比在约60∶40至约75∶25之间，所述共聚物具有通过差示扫描量热法以10℃/分钟的扫描速率测定的等于或小于0℃的第一热Tg，以及通过广角X射线衍射测量的约20百分比至约50百分比的结晶度水平。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.02 US 14/728,1771.一种可吸收泡沫，所述可吸收泡沫包含可吸收的半结晶分段共聚物，所述共聚物包含聚合丙交酯和聚合ε-己内酯的重复单元，其中所述聚合丙交酯与聚合ε-己内酯的摩尔比在约60∶40至约75∶25之间，所述共聚物具有通过差示扫描量热法以10℃/分钟的扫描速率测定的等于或小于0℃的第一热Tg，以及通过广角X射线衍射测量的约20百分比至约50百分比的结晶度水平。2.根据权利要求1所述的泡沫，所述泡沫中的固体含量在约3重量百分比至约30重量百分比之间。3.根据权利要求2所述的泡沫，所述泡沫具有在5重量百分比和20重量百分比之间的固体含量。4.根据权利要求1所述的泡沫，所述泡沫具有在约20密耳至约500密耳之间的厚度。5.根据权利要求4所述的泡沫，所述泡沫具有在约40密耳和约200密耳之间的厚度。6.根据权利要求1所述的泡沫，所述泡沫在植入后至少40天具有机械完整性，或者在37℃下pH7.27的缓冲液中温育至少40天后具有机械完整性。7.根据权利要求1所述的泡沫，所述泡沫在植入后至少64天具有机械完整性，或者在37℃下pH7.27的缓冲液中温育至少64天后具有机械完整性。8.根据权利要求1所述的泡沫，所述泡沫具有大于约25百分比的结晶度水平。9.根据权利要求1所述的泡沫，其中所述共聚物具有在25℃下0.1g/dlHFIP溶液中测量的至少约0.5dL/g的固有粘度。10.一种通过熔体加工来制造可吸收泡沫的方法，所述方法包括以下步骤：A.提供可吸收聚合物，所述可吸收聚合物包括可吸收的半结晶分段共聚物，所述共聚物包含聚合丙交酯和聚合ε-己内酯的重复单元，其中所述聚合丙交酯与聚合ε-己内酯的摩尔比在约60∶40至约75∶25之间，所述共聚物具有通过差示扫描量热法以10℃/分钟的扫描速率测定的等于或小于0℃的第一热Tg，以及通过广角X射线衍射测量的约20至约50百分比的结晶度水平，所述共聚物具有熔体温度；B.将所述共聚物加热至所述熔体温度以上以形成熔体；C.向所述熔体中引入合适的(化学或物理)发泡剂；以及D.使得由所述发泡剂产生的气体在所述熔体内膨胀，以形成可吸收泡沫。11.一种通过熔体加工来制造可吸收泡沫的方法，所述方法包括以下步骤：A.提供可吸收聚合物，所述可吸收聚合物包括可吸收的半结晶分段共聚物，所述共聚物包含聚合丙交酯和聚合ε-己内酯的重复单元，其中所述聚合丙交酯与聚合ε-己内酯的摩尔比在约60∶40至约75∶25之间，所述共聚物具有通过差示扫描量热法以10℃/分钟的扫描速率测定的等于或小于0℃的第一热Tg，以及通过广角X射线衍射测量的约20至约50百分比的结晶度水平，所述共聚物具有熔体温度；B.将所述可吸收聚合物转移到配备有型材模头的熔体挤出机的料斗中，并且将配备有气体注入口的机筒以及模头加热到所述可吸收聚合物的熔体温度以上约10℃至约270℃范围内的温度，以形成熔体；C.通过所述型材模头挤出所述可吸收聚合物，同时通过所述气体注入口向所述熔体中注入选自二氧化碳、氮气、氦气和氩气的气体，从而得到泡沫；以及D.以一定的速率收集所述泡沫，以得到在约0.1密耳和50密耳之间的泡沫厚度。12.一种通过熔体加工来制造可吸收泡沫的方法，所述方法包括以下步骤：A.提供可吸收聚合物，所述可吸收聚合物包括可吸收的半结晶分段共聚物，所述共聚物包含聚合丙交酯和聚合ε-己内酯的重复单元，其中所述聚合丙交酯与聚合ε-己内酯的摩尔比在约60∶40至约75∶25之间，所述共聚物具有通过差示扫描量热法以10℃/分钟的扫描速率测定的等于或小于0℃的第一热Tg，以及通过广角X射线衍射测量的约20至约50百分比的结晶度水平，所述共聚物具有熔体温度；B.将所述可吸收聚合物与固体发泡剂合并转移到配备有型材模头的熔体挤出机的料斗中，并且将模头加热到所述可吸收聚合物的熔体温度以上约10℃至约270℃范围内的温度；C.通过所述型材模头挤出所述可吸收聚合物，从而得到泡沫；以及D.以一定的速率收集所述泡沫，以得到在约0.1密耳和50密耳之间的泡沫厚度。13.一种通过冻干加工来制造可吸收泡沫的方法，所述方法包括以下步骤：A.提供可吸收聚合物，所述可吸收聚合物包括可吸收的半结晶分段共聚物，所述共聚物包含聚合丙交酯和聚合ε-己内酯的重复单元，其中所述聚合丙交酯与聚合ε-己内酯的...

【专利技术属性】
技术研发人员：S安德杰里，DJ贾米奥科维斯基，J当纳斯，M蒂姆梅，
申请(专利权)人：伊西康公司，
类型：发明
国别省市：美国,US