一种含哒嗪酮结构的D-苯丙氨酸取代去甲斑蝥素衍生物的制备方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一种含哒嗪酮结构的D‑苯丙氨酸取代去甲斑蝥素衍生物的制备方法及其应用，该制备方法用1,3‑偶极环加成方法在D‑苯丙氨酸取代去甲斑蝥素结构中C5和C6位引入吡唑环，再与含哒嗪酮结构的色酮醛腙反应导入哒嗪酮结构，制备得到的衍生物具有多种生物活性，用于潜在药物的开发研究。

A structure containing pyridazinones D phenylalanine substituted norcantharidin derivatives, preparation method and application thereof

The invention discloses a structure containing pyridazinone D phenylalanine substituted norcantharidin derivatives, preparation method and application thereof. The preparation of 1,3 cycloaddition method in D phenylalanine substituted norcantharidin C5 and C6 into the pyrazole ring structure element method, and with the pyridazinone structure chromone pyridazinone hydrazone reaction into the structure of the prepared derivatives have a variety of biological activities, for the development of potential drugs.

【技术实现步骤摘要】
一种含哒嗪酮结构的D-苯丙氨酸取代去甲斑蝥素衍生物的制备方法及其应用
本专利技术属于医药
，是涉及含哒嗪酮结构的吡唑类D-苯丙氨酸取代去甲斑蝥素衍生物的制备与应用。
技术介绍
1,3-偶极环加成反应以其良好的区域和主体选择性而成为合成五元杂环化合物最主要的方法，也是杂环药物化学研究中较为活跃的一类反应。近几年来，由于哒嗪酮类化合物因其特有的生理活性而成为药物学界研究的热点，有很强的抑制癌细胞扩散、抗菌、抗病毒、降血脂以及良好的降血糖、促进代谢等作用。所以，无论是从药理学还是从合成角度考虑，这类杂环化合物都有很高的合成价值。D-苯丙氨酸取代去甲斑蝥素，化学结构式如下：R＝(R)-CH2Ph。吡唑衍生物作为一类有用的中间体以及它们本身所显示出来的多种药物活性而受到人们的广泛关注。为了更好地研究不同杂环在同一分子中聚集而对药理活性所产生的影响，我们通过偶极环加成反应合成了含有哒嗪酮结构的吡唑类D-苯丙氨酸取代去甲斑蝥素衍生物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于，在D-苯丙氨酸取代去甲斑蝥素引入五元吡唑环的基础上导入哒嗪酮的结构，产生了新的衍生物，并提供该衍生物的制备方法和应用。本专利技术解决技术问题所采用的技术方案是：一种含哒嗪酮结构的D-苯丙氨酸取代去甲斑蝥素衍生物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：步骤1、去甲去氢斑蝥素的合成：将顺丁烯二酸酐在室温条件下溶于乙醚中，滴入呋喃，室温搅拌24～48小时，呋喃与顺丁烯二酸酐发生Diels-Alder反应，制得去甲去氢斑蝥素1；步骤2、D-苯丙氨酸取代去甲斑蝥素的合成：将上述步骤1得到的去甲去氢斑蝥素1和D-苯丙氨酸2溶于DMF溶剂中，搅拌回流反应12小时，冷却至室温后进行纯化处理，得到D-苯丙氨酸取代去甲斑蝥素3；步骤3、导入哒嗪酮结构：将D-苯丙氨酸取代去甲斑蝥素3与含哒嗪酮结构的色酮醛腙化合物4溶于乙醇中，再加入氯胺T，回流5小时，TLC检测反应完成后，纯化处理得到产物5；上述制备方法中涉及的反应式如下：步骤1步骤2步骤3进一步地，所述的含哒嗪酮结构的色酮醛腙化合物4，是由3位有甲醛基取代的6-溴代色酮与6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-碳酸肼脱水反应生成的腙。进一步地，所述的含哒嗪酮结构的色酮醛腙化合物4的制备方法如下：将6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-碳酸肼加热溶解于乙醇中，缓慢滴加3位有甲醛基取代的6-溴代色酮的无水乙醇溶液，继续沸水浴回流搅拌1小时，滴加盐酸，有淡黄色沉淀出现；继续沸水浴回流搅拌5小时，加入蒸馏水搅拌，淡黄色沉淀颜色变深，抽滤得黄红色针状产物；用无水乙醚冲洗数次，乙醇重结晶并真空干燥，得到含哒嗪酮结构的色酮醛腙化合物4。进一步地，所述步骤2的纯化处理具体为：在冷却后的粗产物中加入乙酸乙酯稀释，饱和氯化铵溶液洗涤数次，有机相用无水硫酸镁干燥，减压过滤后的有机相减压蒸馏旋干，用乙酸乙酯重结晶得白色固体产物，即为纯化后的D-苯丙氨酸取代去甲斑蝥素3。进一步地，所述步骤3的纯化处理具体为：将反应完成后得到的沉淀经减压过滤，过滤后的沉淀再用甲醇重结晶，真空干燥后得到产物5。所述的含哒嗪酮结构的D-苯丙氨酸取代去甲斑蝥素衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。进一步地，所述的肿瘤为肝癌、口腔癌、胃癌、卵巢癌、白血病、肠癌。在D-苯丙氨酸取代去甲斑蝥素引入五元吡唑环的基础上导入了哒嗪酮的结构可以改变药理活性。为此我们经过研究工作得出以下的实验数据：其中，编号5为本专利技术制备得到的含哒嗪酮结构的D-苯丙氨酸取代去甲斑蝥素衍生物5。本专利技术的有益效果是：与现有技术相比，本专利技术使用含哒嗪酮结构的色酮醛腙在吡唑的结构上进行取代，对D-苯丙氨酸取代去甲斑蝥素进行了结构改造，得到了一种新的含哒嗪酮结构的D-苯丙氨酸取代去甲斑蝥素衍生物，其具有多种生物活性，抗肿瘤的作用明显。具体实施方式以下结合实施例对本专利技术做进一步描述，但实施例不应解释为限定本专利技术的范围。实施例一种含哒嗪酮结构的D-苯丙氨酸取代去甲斑蝥素衍生物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：步骤1、去甲去氢斑蝥素的合成：将顺丁烯二酸酐研细，加入乙醚，室温条件下搅拌至溶解，滴入呋喃，室温搅拌24～48小时，呋喃与顺丁烯二酸酐发生Diels-Alder反应，制得去甲去氢斑蝥素1；步骤2、D-苯丙氨酸取代去甲斑蝥素的合成：将去甲去氢斑蝥素4.2克(25mmol)和D-苯丙氨酸4.13克(25mmol)加入经过分子筛干燥的DMF溶剂15毫升中，搅拌回流12小时，冷却至室温后加入乙酸乙酯60毫升稀释，饱和氯化铵溶液洗涤6次，每次30毫升，有机相用无水硫酸镁干燥，减压过滤后的有机相减压蒸馏旋干，用乙酸乙酯重结晶得白色固体产物3；步骤3、导入哒嗪酮结构：将1mmolD-苯丙氨酸取代去甲斑蝥素和1.1mmol含哒嗪酮结构的色酮醛腙化合物4溶于20mL乙醇中，再加入1.2mmol氯胺T，回流5小时，TLC检测反应完成后，得到淡黄色沉淀，减压过滤出沉淀，沉淀用甲醇重结晶，真空干燥后得到产物5。其中，含哒嗪酮结构的色酮醛腙化合物4的合成方法如下：用3位有甲醛基取代的6-溴代色酮与6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-碳酸肼脱水反应生成席夫碱的方法。具体操作：取2mmol的6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-碳酸肼加入盛有15mL乙醇的烧瓶中，沸水浴回流搅拌至溶解，然后缓慢滴加入20mL溶有2mmol3位有甲醛基取代的6-溴代色酮的无水乙醇溶液，继续沸水浴回流搅拌1小时，滴加10滴盐酸，有淡黄色沉淀出现。连续沸水浴回流搅拌5小时，停止水浴，加人20mL蒸馏水搅拌，淡黄色沉淀颜色变深，抽滤得黄红色针状产物。用无水乙醚冲洗多次，乙醇重结晶并真空干燥得到含哒嗪酮结构的色酮醛腙化合物4。实验数据如下：含哒嗪酮结构的D-苯丙氨酸取代去甲斑蝥素衍生物5黄色结晶，产率49％，m.p.175-176℃。1HNMR(CD3OD)δ:10.15(s,1H,NHN),7.30-7.16(m,10H,Ar-H),6.47(s,1H,C＝C-H),5.15(d,J＝9.60Hz,1H,H5),4.74(d,J＝17.60Hz,1H,H4),4.56(d,J＝17.60Hz,1H,H1),4.45(CH,1H,HC-N-C＝O),4.02(d,J＝9.60Hz,1H,H6),3.43(d,J＝7.20Hz,1H,H3),3.28(d,J＝7.20Hz,1H,H2),3.15-3.24(m,2H,PhCH2)IR3245(N-C＝O),3045(ArH),1779(C＝O,pyridazinone),1678(C＝O),1608(chromone-ring)，1559(C＝N),1309(C-O-C)cm-1m/e:698(100.0％),700(97.5％)。Anal.calcd.forC32H22BrN5O9C,54.82；H,3.19；N,10.03。化合物5含哒嗪酮结构的D-苯丙氨酸取代去甲斑蝥素衍生物的抗肿瘤活性测定结果。MTT法测定化合物5对不同瘤株的体外抑制作用：将化合物5用DMSO溶解，稀释，肿瘤细胞Bel-7402(人肝癌细胞)、KB(口腔癌细胞)、SGC7901(胃癌细胞)、HO8901(卵巢癌细胞)、HL-60(白血病细胞)、ECA109(肠癌细胞)在96本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含哒嗪酮结构的D‑苯丙氨酸取代去甲斑蝥素衍生物的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：步骤1、去甲去氢斑蝥素的合成：将顺丁烯二酸酐在室温条件下溶于乙醚中，滴入呋喃，室温搅拌24～48小时，呋喃与顺丁烯二酸酐发生Diels‑Alder反应，制得去甲去氢斑蝥素1；步骤2、D‑苯丙氨酸取代去甲斑蝥素的合成：将上述步骤1得到的去甲去氢斑蝥素1和D‑苯丙氨酸2溶于DMF溶剂中，搅拌回流反应12小时，冷却至室温后进行纯化处理，得到D‑苯丙氨酸取代去甲斑蝥素3；步骤3、导入哒嗪酮结构：将D‑苯丙氨酸取代去甲斑蝥素3与含哒嗪酮结构的色酮醛腙化合物4溶于乙醇中，再加入氯胺T，回流5小时，TLC检测反应完成后，纯化处理得到产物5；上述制备方法中涉及的反应式如下：步骤1

【技术特征摘要】
1.一种含哒嗪酮结构的D-苯丙氨酸取代去甲斑蝥素衍生物的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：步骤1、去甲去氢斑蝥素的合成：将顺丁烯二酸酐在室温条件下溶于乙醚中，滴入呋喃，室温搅拌24～48小时，呋喃与顺丁烯二酸酐发生Diels-Alder反应，制得去甲去氢斑蝥素1；步骤2、D-苯丙氨酸取代去甲斑蝥素的合成：将上述步骤1得到的去甲去氢斑蝥素1和D-苯丙氨酸2溶于DMF溶剂中，搅拌回流反应12小时，冷却至室温后进行纯化处理，得到D-苯丙氨酸取代去甲斑蝥素3；步骤3、导入哒嗪酮结构：将D-苯丙氨酸取代去甲斑蝥素3与含哒嗪酮结构的色酮醛腙化合物4溶于乙醇中，再加入氯胺T，回流5小时，TLC检测反应完成后，纯化处理得到产物5；上述制备方法中涉及的反应式如下：步骤1步骤2步骤32.如权利要求1所述的一种含哒嗪酮结构的D-苯丙氨酸取代去甲斑蝥素衍生物的制备方法，其特征在于：所述的含哒嗪酮结构的色酮醛腙化合物4，是由3位有甲醛基取代的6-溴代色酮与6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-碳酸肼脱水反应生成的腙。3.如权利要求2所述的一种含哒嗪酮结构的D-苯丙氨酸取代去甲斑蝥素衍生物的制备方法，其特征在于：所述的含哒嗪酮结构的色酮醛腙化合物4的制备方法如下：将6-氧-1,6-二氢哒嗪-...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓莉平，王玮，席眉扬，
申请(专利权)人：绍兴文理学院，
类型：发明
国别省市：浙江,33