治疗病毒感染的靶向给药组合物及方法技术

运铁蛋白或钴胺传递蛋白与抗病毒药物所构成的缀合物适用于治疗病毒感染。适用的抗病毒药物选自可诱导细胞凋亡的化合物、抑制病毒复制的化合物、具有细胞毒性的抗生素、烷基化试剂、植物毒素以及细菌突变毒素。优选通过戊二醛实现运铁蛋白或钴胺传递蛋白与抗病毒药物的偶联。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术概括地涉及生物活性材料领域。更具体而言，本专利技术所涉及的生物活性材料适用于治疗包括人类细胞在内的应激的细胞，特别是受病毒感染应激的细胞。
技术介绍
在治疗过程中与药物有关的两个常见问题是药物毒性问题和抗药性问题，药物毒性使患者身体虚弱；出现抗药性问题时则需要更大剂量的药物，从而放大了药物毒性的问题，由此经常导致死亡。解决药物毒性的一个方法是仅对染病细胞靶向给药。许多研究者正在致力于开发用于转运药物的抗体并取得了可喜的进展。但抗体也并非是不存在问题的，例如，抗体常常与正常组织结合，而且它们也会损伤血管(如血液渗漏综合症)或造成严重的变态反应(如过敏)。对于恶性肿瘤细胞，利用药物，包括对这些细胞具有毒性的药物进行治疗已不是什么新鲜事。Faulk的美国专利4,886,780；4,895,714；5,000,935；和5,108,987以及Stjernholm等人的美国专利4,590,001中描述了将细胞毒性材料或造影成像材料缀合于蛋白、主要是运铁蛋白上，用于治疗肿瘤细胞或使肿瘤细胞显影的方法。这些专利公开了制造和使用这些材料的有效方法。众所周知，应激细胞，如受病毒感染或肿瘤侵袭的人类细胞，需要更多的营养物质，例如铁等物质。细胞通过增加营养物质载体的受体的数目来增加这些营养物质的传输量，例如，就铁而言其营养物质载体为运铁蛋白。现在已弄清楚在应激细胞中，营养物质载体之受体数量的增加相对保持恒定，并且增加的幅度也要大于非应激细胞，而在非应激细胞中，受体数量的增加为间歇式的，并且增加的幅度相对较小。上述专利以及其他一些文献公开了利用肿瘤细胞中受体、特别是运铁蛋白受体数量增加这一现象，将造影成像材料或药物或者将两种材料同时转运至应激细胞内。现尚无一项研究去探究是否所有的应激细胞均上调了运铁蛋白受体的数量，而所有正常细胞均下调了运铁蛋白受体的数量，但是来自各方面的数据说明所有正常细胞均下调了运铁蛋白受体的数量。例如，未成熟的红细胞(即正母红细胞和网状细胞)在其表面上存在运铁蛋白受体，但成熟红细胞中没有(Lesley J，Hyman R，Schulte R和Trotter J.鼠科造血祖代细胞中的运铁蛋白受体的表达.Cell Immunol 1984；8314-25)。循环系统中的单核细胞也没有上调运铁蛋白受体的数量(Testa U，Pelosi E和Peschle C.运铁蛋白受体.Crit RevOncogen 1993；4241-276)，而巨噬细胞(包括肝巨噬细胞)通过噬红细胞作用以运铁蛋白依赖性的方式获得所需的大部分铁(Bothwell T A，Charlton RW，Cook JD和Finch CA.人体的铁代谢，Blackwell Scientific，Oxford，1979)。事实上，体内研究表明网状内皮系统几乎不从血浆运铁蛋白中得到铁(有关综述参见Ponka P和Lok CN.运铁蛋白受体在健康和疾病中的作用，Int J BiochemCell Biol 1999；311111-1137)。细胞因子如γ干扰素下调了巨噬细胞运铁蛋白受体的数量(Hamilton TA，Gray PW和Adams DO.体外试验中采用γ-干扰素可以调控鼠腹膜巨噬细胞中的运铁蛋白受体表达，Cell Immunol 1984；89478-488)，推测这种限制铁吸收的机制可以作为杀灭细胞内寄生物的一种解释(Byrd TF和Horowitz MA.γ-干扰素激活的人类单核细胞下调运铁蛋白受体数量以及通过限制铁吸收抑制胞内Legionella pneumophila的生长，J ClinInvest 1989；831457-1465)。在休眠的淋巴细胞中，不仅运铁蛋白受体数量被下调，而且也检测不到运铁蛋白受体的基因(Kronke M，Leonard W，Depper JM和Greene WC.与人类T型淋巴细胞生长和分化有关的连续基因表达.J Exp Med 1985；1611593-1598)。与之相反，受激淋巴细胞在G1后期上调了运铁蛋白受体的数量(Galbraith RM和Galbraith GM.促分裂原刺激的人类外周血液淋巴细胞中运铁蛋白受体的表达细胞激活和相关代谢事件的关系.Immunology 1983；133703-710)。随c-myc原致肿瘤基因的表达以及随后的IL-2受体的上调，出现了运铁蛋白受体的表达(Neckers LM和Cossman J.促分裂原刺激的人类外周血液淋巴细胞中运铁蛋白受体的诱导是DNA合成和细胞分化所必需的并且受白介素-2的调控.Proc Nat Acad Sci USA 1983；803494-3498)，同时伴随铁调控蛋白结合能力的明显增加(Testa U，Kuhn L，Petrini M，Quaranta MT，Pelosi E和Peschle C.激活淋巴细胞和单核细胞-巨噬细胞提取液中铁调控元素结合蛋白的差动调控.J Biol Chem 1991；2663925-3930)，这种增加稳定了运铁蛋白受体的mRNA(Seiser C，Texieira S和Kuhn LC.白介素-2依赖的运铁蛋白受体mRNA的转录和转录后调控.J Biol Chem 1993；26813,074-13,080)。对于T型和B型淋巴细胞这种现象均存在(Neckers LM，Yenokida G和James SP.运铁蛋白受体在人类B型淋巴细胞激活中的作用.JImmunol 1984；1332437-2441)，并且是一种IL-2依赖的应答(Neckers LM和Trepel JB.运铁蛋白受体表达和细胞生长的控制.Cancer Invest 1986；4461-470)。在上述文献中研究最为深入的材料是运铁蛋白-多柔比星缀合物，多柔比星是一种众所周知的有效细胞毒性分子。尽管多柔比星可有效抑制肿瘤，由于其心血管毒性是累积性的，所以就每个患者而言，多柔比星有一个最大的总剂量。已经发现运铁蛋白-多柔比星缀合物在令人吃惊的低剂量条件下就可以有效杀灭人体中各种类型的肿瘤细胞，包括抗药性的肿瘤细胞。对于严重的病毒感染，如人免疫缺陷病毒(HIV)的感染，已知的现行治疗方法包括阻断病毒赖以进入细胞的细胞受体；干扰融合机制；以及干扰被病毒抢夺的细胞酶，如蛋白酶和逆转录酶。这些治疗方法以及其中所采用的药物虽管可以延长严重患病者的生命，但却不能完全治愈。众所周知，这些材料售价昂贵，世界上的很多地方都承担不起。此外，采用这些材料治疗所伴生出的复杂的给药方案和不良的副作用也给患者带来了担负。因此，对于一些大家普遍关注的疾病，如HIV感染所导致的AIDS，需要治疗它们的材料，由于费用更低并且副作用更少，这些材料显得更为有效。对于其他一些造成社会负担的各种病毒，如细胞巨化病毒、腺病毒、肝炎病毒、单纯疱疹病毒等所导致的病毒感染，对其治疗材料也存在着现实的需求。此外，对于能够杀灭这些病毒或者能够杀灭多种恶性肿瘤同时又完全不必使用细胞毒性材料的药物也存在着现实的需求。当前FDA批准的所有治疗AIDS的药物均被设计用来进攻HIV在T型淋巴细胞内生命周期的特定阶段(De Clercq，Clin Microbiol Re本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗被病毒感染的细胞的方法，其包括对所述细胞给药有效剂量的、含有运铁蛋白和抗病毒药物的缀合物，所述抗病毒药物选自可诱导细胞凋亡的化合物、抑制病毒复制的化合物、具有细胞毒性的抗生素、烷基化试剂、植物毒素、以及细菌突变毒素。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：佩奇W福克，
申请(专利权)人：福克医药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]