用于治疗癌症的抗肿瘤剂3‑芳基‑4H‑色烯‑4‑酮制造技术

本发明专利技术公开了用于治疗前列腺癌，或者治疗或抑制前列腺癌转移的异黄酮或其药学上可接受的盐或其药学上接受的组合物。

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The invention discloses a kind of isoflavone or its pharmaceutically acceptable salt or its pharmaceutically acceptable composition for the treatment of prostate cancer, or for the treatment or inhibition of metastasis of prostate cancer.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的抗肿瘤剂3-芳基-4H-色烯-4-酮相关申请的交叉参考本申请要求2015年5月11日提交的美国临时申请第62/159,669号的权利，其全部内容通过引入本文而并入。关于联邦资助研究的声明本专利技术是在政府支持下根据由国立卫生研究院颁布的第2P20RR020171号合同做出的。政府享有专利技术中一定的权利。专利
本专利技术涉及具有抗肿瘤活性的化合物。具体而言，本专利技术涉及3-芳基-4H-色烯-4-酮，通常指的是异黄酮，以及该化合物抑制有此需要的患者的癌细胞(例如，前列腺癌)生长的用途。
技术介绍
前列腺癌代表着重要的医疗保健负担，是男性癌症相关死亡率的第二大主要原因。参见Siegel,R.；Ma,J.；Zou,Z.；Jemal,A.CACancerJ.Clin.2014,64,9。这一领域的挑战是在雄激素剥夺治疗(即去势)后复发性前列腺癌的问题。医学去势最初消耗雄性激素，如睾丸激素及其还原形式5α-二氢睾酮。然而，癌症不可避免地复发，一个以前未被认可但又非常危险的后门途径(Fiandalo,M.V.；Wilton,J.；Mohler,J.L.Int.J.Bio.lSci.2014,10,596)将胆固醇代谢中的中间体17α-氢孕酮首先转化为4-雄甾烯-3,17-二酮，然后转化为二氢睾酮，而不经过睾丸激素。因此，仍然需要开发降低这些雄激素水平的升高的疗法来作为治疗复发性前列腺癌的手段。
技术实现思路
本专利技术公开的优点包括3-芳基-4H-色烯-4-酮或其可接受的盐或其药学上可接受的组合物及其用于制备治疗前列腺癌或者用于治疗/抑制复发性前列腺癌药物中的应用。这些或其他优点至少部分地被具有式(I)的3-芳基-4H-色烯-4-酮或其药学上可接受的盐所满足：其中Ar是芳基或杂芳基；n为1-5的整数，每个X独立地为卤素或烷氧基，或Ar上多于一个的X一起形成环醚结构；并且其中化合物在C-2位上被H、烷基、环烷基或烷氧基取代，在C-5、C-6、C-7和C-8位独立地被H、羟基(OH)、烷基、环烷基、烷氧基取代，或者C-6和C-7或C-7和C-8上的取代基一起形成取代或未取代的、饱和或不饱和的环状或多环结构，其包括至少一个氧族元素，例如氧或硫。烷基、环烷基、烷氧基和环结构可以是未取代的或取代的。这些取代基包括一个或多个胺基(NR2R3)、羟基、酯，例如乙酰氧基、烷氧基、羰基。实施方式包括单独的一个或多个以下特征或其组合。例如，本专利技术的实施方式包括3-芳基-4H-色烯-4-酮，其中Ar是杂芳基，例如吡啶基、二嗪基、嘧啶基、噁唑基或咪唑基。在一些实施方式中，Ar为芳基，例如苯基。在其它实施方式中，3-芳基-4H-色烯-4-酮具有式(II)：在各种实施方式中，3-芳基-4H-色烯-4-酮(II)上的取代基包括：其中C-2取代基为氢H或甲基；在Ar上包括一个或两个X基团的芳基，X基团可以是卤素(例如氟或氯)或烷氧基(例如甲氧基)或一起形成环结构(例如亚甲二氧基或二亚甲基二氧基)；C-5取代基是氢H、羟基(OH)或烷氧基(OR1)，其中R1是烷基或环烷基；C-6取代基是氢H；C-7取代基是羟基或烷氧基(OR1)，其中R1是烷基或环烷基；C-8是氢H、甲基、烷基或取代的烷基，如烷基-Y，其中Y表示(NR2R3)、羟基、酯，例如乙酰氧基、烷氧基，其中R2和R3独立地为H、烷基(例如C1-8烷基)、或者C-6和C-7一起形成包含一个氧的环结构、或者C-7和C-8一起形成包含一个氧的环结构。本专利技术的另一方面包括本专利技术的一种或多种3-芳基-4H-色烯-4-酮或其一种或多种药学上可接受的盐的药物组合物，例如一种或多种式(I)和/或式(II)的化合物和/或一种或多种根据式(I)和/或(II)的化合物的药学上可接受的盐与药学上可接受的添加剂(例如药学上可接受的载体或赋形剂)的组合。在本专利技术的一个方面，药物组合物包含有效量的至少一种3-芳基-4H-色烯-4-酮或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一方面包括在制备治疗前列腺癌药物中的应用。该应用包括向有此需要的患者施用有效量的本专利技术的一种或多种3-芳基-4H-色烯-4-酮或其药学上可接受的盐或其药物组合物。对本领域技术人员而言本专利技术的另外的优点将从下面的详细描述中变得显而易见，其中仅通过预期实现本专利技术的最佳模式来示出和描述本专利技术的优选实施方式。如将认识到的，本专利技术能够具有其他和不同的实施方式，并且在不脱离本专利技术的情况下，其多个细节能够在各种显而易见的方面进行修改。具体实施方式本专利技术涉及能用于治疗前列腺癌的3-芳基-4H-色烯-4-酮。围绕与富含异黄酮家族的天然产物的食品消费相关的健康益处有相当多的学问。特别地，含有7-羟基异黄酮(例如黄豆苷原(A)和染料木黄酮(B))的大豆产品引起了关于癌症预防和前列腺癌治疗的所谓益处的关注。参见(a)Munro,I.C；Harwood,M.；Hlywka,J.J.；Stephen,A.M.；Doull,J.；Flamm,W.G.；Adlercreutz,H.Nutr.Rev.2003,61,1；(b)Adlercreutz,H.Scand.J.Clin.Lab.Invest.1990,50,3；(c)Andres,S.；Abraham,K.；Appel,K.E.；Lampen,A.Crit.Rev.Toxicol.2011,41,463。可惜的是，天然存在的异黄酮及其代谢物拥有众多的生物学活性，包括对雄激素受体表达和与雄激素代谢相关的酶的作用。Hamilton-Reeves,J.M.；Rebello,S.A.；Thomas,W.；Slaton,J.W.；Kurzer,M.S.J.Nutr.2007,137,1769。我们发现，从这些天然产物中去除一些羟基并且用有氢键合和范德华相互作用力的官能团替代这些基团导致具有独特生物学目标的新试剂。本专利技术的优点包括可用于治疗前列腺癌或在有此需要的患者中治疗或抑制复发性前列腺癌的3-芳基-4H-色烯-4-酮或其药学上可接受的盐。本专利技术的3-芳基-4H-色烯-4-酮包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中Ar表示芳基，例如苯基，或杂芳基，例如吡啶、二嗪基、嘧啶基、噁唑基或咪唑基。变量n表示Ar上X基团的数目，其可以使1-5的整数。每个X，例如X1、X2、X3、X4和/或X5独立地为卤素，例如氟、氯或溴，或烷氧基(-OR1，其中R1是烷基或环烷基)，或者Ar上多于一个X一起形成环醚结构，例如Ar上的X1和X2一起形成-O-R-或-O-R-O-环，其中R为双自由基有机基团。这些基团的实例包括亚甲二氧基、二亚甲基二氧基等。3-芳基-4H-色烯-4-酮在其C-2、C-5、C-6、C-7、C-8位各自被取代。这些位置上的每个取代基可以相同或不同，并且包括氢H；羟基(OH)；烷基或环烷基；例如甲基、乙基、环丙基；烷氧基；-COR1，例如乙酰基(-COCH3)；酯等。此外，C-6和C-7上的取代基或C-7和C-8上的取代基可以一起形成取代或未取代的、饱和或不饱和的环状或多环结构，其包括至少一种氧族元素，例如氧或硫。在本专利技术的一个实施方式中，化合物在C-2位被H、烷基或环烷基取代，在C-5、C-6、C-7和C-8位置独立地被H、羟基(OH)、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.05.11 US 62/159,669;2016.05.09 US 15/149,9401.一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中Ar是芳基或杂芳基；n为1-5的整数，每个X独立地为卤素或烷氧基，或Ar上多于一个的X一起形成环醚结构；并且其中化合物在C-2位上被H、烷基、环烷基或烷氧基取代，在C-5、C-6、C-7和C-8位上独立地被H、羟基(OH)、烷基、环烷基、烷氧基取代，或者在C-6和C-7或C-7和C-8位上的取代基一起形成取代或未取代的、饱和或不饱和的环状或多环结构，所述环状或多环结构包括至少一个氧族元素。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，其中Ar是杂芳基。3.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·P·邦达伦科，M·S·弗朗斯纽克，刘春明，大卫S瓦特，
申请(专利权)人：肯塔基大学研究基金会，
类型：发明
国别省市：美国,US