【技术实现步骤摘要】
含1,2,4-三嗪酮结构的鬼臼毒素类化合物及其应用
本专利技术涉及新的含1,2,4-三嗪酮结构的鬼臼毒素衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本专利技术还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
技术介绍
鬼臼毒素是一类具有2,3-丁丙酯-4-芳基四氢萘骨架的天然产物，主要从小蘖科鬼臼属植物的根、茎中分离得到，具有显著的抗肿瘤等活性。然而鬼臼毒素会导致较为严重的不良反应，如损伤正常细胞、引起胃肠不适等，使其作为抗肿瘤药物受到了很大的应用限制，未能在临床使用。因此，为了提高活性以及降低毒副作用，以鬼臼毒素为先导化合物的结构修饰与改造研究得到了人们的广泛关注，得到了大量的结构类似物，并发现了一些具有较低毒副作用，同时保持了较强抗肿瘤活性的衍生物，如目前临床上广泛应用于小细胞肺癌、淋巴癌、睾丸癌、儿童白血病、乳腺癌、前列腺癌等治疗的抗肿瘤药物依托泊苷(etoposide，VP-16)和替尼泊苷(teniposide，VM-26)等，同时还有一些鬼臼毒...
【技术保护点】
具有通式(Ⅰ)结构的含1,2,4‑三嗪酮结构的鬼臼毒素类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
【技术特征摘要】
1.具有通式(Ⅰ)结构的含1,2,4-三嗪酮结构的鬼臼毒素类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中：R为H或甲基；Ar为6-10元芳基或5-10元杂芳基；所述的杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选1-5个相同或不同的R1所取代；所述的R1为氢、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、任选被羟基或氨基或卤代的C1-C6烷基、任选被羟基或氨基或卤代的C1-C6烷氧基、被单或二C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰氨基、游离的或成盐的或酯化的或酰胺化的羧基、C1-C6烷基亚磺酰基、酯基、磺酰基、C1-C6烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二C1-C6烷基取代的氨基甲酰基。2.根据权利要求1所述的含1,2,4-三嗪酮结构的鬼臼毒素类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其特征在于，R为H或甲基；Ar为苯基、萘基、5-10元杂芳基；所述的杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选1-3个相同或不同的R1取代；所述的R1为氢、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、任选被卤代的C1-C6烷基、任选被卤代的C1-C6烷氧基、被单或二C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰氨基、酯基、磺酰基、C1-C6烷基酰基、氨基甲酰基。3.根据权利要求2所述的含1,2,4-三嗪酮结构的鬼臼毒素类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其特征在于，Ar为苯基、5-6元杂芳基；所述的杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选1-3个相同或不同的R1取代；所述的R1为氢、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被二C1-C6烷基取代的氨基、任选被卤代的C1-C6烷基、任选被卤代的C1-C6烷氧基。4.根据权利要求3所述的含1,2,4-三嗪酮结构的鬼臼毒素类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其特征在于，Ar为苯基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R1取代；所述的R1为氢、卤素、三氟甲氧基、二氟甲氧基、二甲氨基、三氟甲基、硝基、甲氧基、甲基。5.根据权利要求1所述的含1,2,4-三嗪酮结构的鬼臼毒素类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其特征在于，具有如下结构式：6.一种含1,2,4-三嗪酮结构的鬼臼毒素类化合物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：1)将鬼臼毒素或4’-去甲基-鬼臼毒素溶于干燥的二氯甲烷中，小心加入叠氮化钠，搅拌使其溶解，控制反应液温度-5～-10℃条件下，缓慢滴加三氟乙酸，保温反应0.5h，升至室温反应6h，冰浴下，滴入NaHCO3饱和溶液至无气泡为止，分出二氯甲烷层，水相用二氯甲烷再萃取两次，合并二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，粗品用二氯甲烷：乙酸乙酯重结晶，得4β-叠氮基-4-脱氧表鬼臼毒素或4β-叠氮基-4’-去甲基-4-脱氧表鬼臼毒素；2)将4β-叠氮基-4-脱氧表鬼臼毒素或4β-叠氮基-4’-去甲基-4-脱氧表鬼臼毒素溶...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘举，陈烨，王洋，李军，周子筠，
申请(专利权)人：辽宁大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。