氨基甲酸酯化合物的制造方法技术

通过使式[A]所示的化合物在质子酸的存在下与式[B]所示的醇发生反应而得到式[C]所示的化合物的质子酸盐的工序；使上述工序中得到的式[C]所示的化合物的质子酸盐在碱的存在下与二碳酸叔丁酯发生反应而得到式[D]所示的化合物的工序；以及，使上述工序中得到的式[D]所示的化合物在醇的存在下与硼氢化碱金属盐发生反应的工序，能够制造叔丁基[(2R)‑1‑(联苯‑4‑基)‑3‑羟基丙烷‑2‑基]氨基甲酸酯。R

The manufacturing method of carbamate

Proton acid salt compounds by compounds of formula [A] in the presence of proton acids and alcohols of formula [B] reaction and [C] shown in the process; the proton acid salt compounds have been shown in the process of the [C] type compounds in the presence of alkali reacts with two carbonate tert butyl and [D] shown in the process; and, the compounds shown in the [D] the process in the presence of alcohol and borohydride alkali metal salts reaction process, capable of producing tert butyl [(2R) 1 (4 biphenyl group) 3 2 hydroxyl propane base] carbamate. R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氨基甲酸酯化合物的制造方法
本专利技术涉及叔丁基[(2R)-1-(联苯-4-基)-3-羟基丙烷-2-基]氨基甲酸酯的制造方法。
技术介绍
叔丁基[(2R)-1-(联苯-4-基)-3-羟基丙烷-2-基]氨基甲酸酯、即作为下述式所示的医药品的制造中间体而有用的化合物的制造方法例如公开在WO2013/026773号中。
技术实现思路
本专利技术提供一种叔丁基[(2R)-1-(联苯-4-基)-3-羟基丙烷-2-基]氨基甲酸酯的新型制造方法。本专利技术如下所示。[1]一种式[E]所示的化合物(以下记作化合物E)的制造方法，其包括下述工序1、工序2和工序3。工序1：使式[A]所示的化合物(以下记作化合物A)在质子酸的存在下与式[B]所示的醇(以下记作醇B)发生反应而得到式[C]所示的化合物(以下记为化合物C)的质子酸盐的工序；(式中，R1表示碳数1～4的烷基或任选被取代的苯基；R2表示碳数1～4的烷基。)R3-OH[B](式中，R3表示碳数1～4的烷基。)(式中，R3具有与上述相同的含义。)工序2：使工序1中得到的化合物C的质子酸盐在碱的存在下与二碳酸叔丁酯(O[CO2C(CH3)3]2)发生反应而得到式[D]所示的化合物(以下记作化合物D)的工序；(式中，R3具有与上述相同的含义。)工序3：使工序2中得到的化合物D在醇B的存在下与硼氢化碱金属盐发生反应而得到化合物E的工序。[2]根据[1]所述的方法，其中，R1为甲基或苯基。[3]根据[1]所述的方法，其中，R1为甲基、且质子酸为硫酸。[4]根据[1]、[2]或[3]所述的方法，其中，硼氢化碱金属盐为硼氢化钠。[5]一种叔丁基[(2R)-1-(联苯-4-基)-3-羟基丙烷-2-基]氨基甲酸酯的制造方法，其包括：使式[I]所示的化合物在质子酸的存在下与甲醇发生反应而得到式[II]所示的化合物的质子酸盐的工序；使上述工序中得到的式[II]所示的化合物的质子酸盐在碱的存在下与二碳酸叔丁酯发生反应而得到式[III]所示的化合物的工序；以及使上述工序中得到的式[III]所示的化合物在甲醇的存在下与硼氢化钠发生反应的工序。[6]根据[5]所述的方法，其中，质子酸为硫酸。[7](2R)-2-氨基-3-(联苯-4-基)丙酸甲酯1/2硫酸盐。[8](2R)-2-氨基-3-(联苯-4-基)丙酸甲酯甲磺酸盐。[9]一种式[E1]所示的化合物的制造方法，其具有下述工序1、工序2和工序3：工序1：使式[A1]所示的化合物在硫酸的存在下与甲醇发生反应而得到式[C1]所示的化合物的硫酸盐的工序；(式中，R11表示甲基或苯基。)工序2：使工序1中得到的式[C1]所示的化合物的硫酸盐在碱的存在下与二碳酸叔丁酯发生反应而得到式[D1]所示的化合物的工序；工序3：使工序2中得到的式[D1]所示的化合物在甲醇的存在下与硼氢化碱金属盐发生反应而得到式[E1]所示的化合物的工序。[10]根据[9]所述的方法，其中，质子酸为硫酸。具体实施方式本专利技术是以化合物A作为起始原料，通过包括工序1、工序2和工序3的方法高效地制造化合物E的方法。本专利技术中，作为R1、R2和R3所示的碳数1～4的烷基，可列举出例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基，作为R1所示的任选被取代的苯基，可列举出例如苯基、4-甲氧基苯基、2-氯苯基。本专利技术中，R1所示的基团优选为甲基或苯基。工序1的反应中，使化合物A在质子酸的存在下与醇B发生反应。作为工序1中的质子酸，可列举出氯化氢、溴化氢等卤化氢；硫酸和磷酸等无机酸；甲磺酸等有机酸。工序1中的质子酸可以直接添加至反应体系中。质子酸为卤化氢时，可以在反应体系内产生，也可以通过使亚硫酰氯、硫酰氯、亚硫酰溴、磷酰氯等卤化剂与醇B发生反应，而使反应体系内产生卤化氢。工序1中的醇B的用量通常相对于化合物A的1重量份为3～20重量份、优选为5～10重量份。只要工序1中的质子酸的用量相对于化合物A1摩尔为1摩尔以上即可，通常为1～10摩尔、优选为2～5摩尔。工序1的反应通常在0～150℃的温度范围内进行，优选在50～120℃的范围内、进一步优选在80～110℃的范围内。此外，反应温度在醇B的沸点以上实施时，使用高压釜等加压容器。工序1的反应时间通常为1～50小时。工序1的反应结束后，通过从反应混合物中馏去醇B，能够得到化合物C的质子酸盐。可以对化合物C的质子酸盐实施再沉淀、晶析等纯化操作，也可以直接用作后续工序的原料。工序2的反应中，使化合物C的质子酸盐在碱的存在下与二碳酸叔丁酯发生反应。工序2中的二碳酸叔丁酯的用量相对于化合物C的质子酸盐1摩尔为1摩尔以上，通常为1～2摩尔、优选为1～1.5摩尔。作为工序2中使用的碱，可列举出三乙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶等有机碱；氢氧化钠等无机碱等。这些无机碱可以在水溶液的形态下使用。优选使用三乙基胺或氢氧化钠。碱优选以反应体系的pH达到7～12的方式添加。工序2中使用的碱相对于化合物C的质子酸盐1摩尔为1摩尔以上、通常为1～2摩尔。工序2通常在有机溶剂中实施。作为所用溶剂，可列举出庚烷等脂肪族烃溶剂；甲苯、二甲苯、氯苯等芳香族烃溶剂；四氢呋喃等醚溶剂；乙酸乙酯等酯溶剂。优选使用甲苯或乙酸乙酯。此外，工序2也可以添加水来进行。工序2的反应通常在0～100℃的温度范围内进行，优选在20～50℃的范围内、进一步优选在25～45℃的范围内。工序2的反应时间通常为0.5～10小时。工序2的反应结束后，向反应混合物中添加水进行分液后，将有机层浓缩，能够得到化合物D。可以对化合物D实施再沉淀、晶析等纯化操作，也可以将粗产物直接用于后续工序。工序3的反应中，使化合物D与硼氢化碱金属盐发生反应。作为硼氢化碱金属盐，可列举出硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化锂等。硼氢化碱金属盐的用量相对于化合物D1摩尔为1摩尔以上、通常为1～2.5摩尔。工序3在醇B的存在下、通常在有机溶剂中实施。作为所用溶剂，可列举出庚烷等脂肪族烃溶剂；甲苯、二甲苯、氯苯等芳香族烃溶剂；以及四氢呋喃等醚溶剂。优选使用甲苯或四氢呋喃。醇B的用量相对于化合物D1摩尔通常为1～10摩尔、优选为2～8摩尔。工序3通过向例如化合物D、醇B与有机溶剂的混合物中添加硼氢化碱金属盐来进行，或者通过向化合物D、有机溶剂与硼氢化碱金属盐的混合物中一点点地添加醇B来进行。工序3的反应通常在0～50℃的温度范围内进行，优选在10～30℃的范围内。工序3的反应时间通常为0.5～15小时。工序3的反应结束后，向反应混合物中添加盐酸等酸性水溶液并分液后，浓缩有机层，能够得到化合物E。此外，通过向包含化合物E的溶液中添加庚烷、己烷等脂肪族烃溶剂，使化合物E的结晶析出，并过滤结晶，从而能够得到化合物E。此外，也可以对化合物E进行盐析萃取。所得化合物E可通过重结晶等进行纯化。化合物A可通过例如利用公知的方法将下式所示的化合物进行酯化来制造。此外，可按照下述示出的方法或公知方法进行制造(式中，Ac表示乙酰基)。式[VI-1]所示的(2Z)-2-乙酰基氨基-3-(联苯-4-基)丙-2-烯酸可按照例如Org.Synth,.Coll.Vol.2,1(1943)记载的方法来合成。通过将式[VI-1]所示的(2Z)-2-乙酰基氨基-3-(联苯-4-基)丙-2-烯酸利用本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式[E]所示的化合物的制造方法，其具有下述工序1、工序2和工序3：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.10 JP 2015-117517;2015.07.10 JP 2015-138431.一种式[E]所示的化合物的制造方法，其具有下述工序1、工序2和工序3：工序1：使式[A]所示的化合物在质子酸的存在下与式[B]所示的醇发生反应而得到式[C]所示的化合物的质子酸盐的工序，式[A]中，R1表示碳数1～4的烷基或者任选被取代的苯基；R2表示碳数1～4的烷基，R3-OH[B]式[B]中，R3表示碳数1～4的烷基，式[C]中，R3具有与上述相同的含义；工序2：使工序1中得到的式[C]所示的化合物的质子酸盐在碱的存在下与二碳酸叔丁酯发生反应而得到式[D]所示的化合物的工序，式[D]中，R3具有与上述相同的含义；工序3：使工序2中得到的式[D]所示的化合物在式[B]所示的醇的存在下与硼氢化碱金属盐发生反应而得到式[E]所示的化合物的工序。2.根据权利要求1所述的方法，其中，R1为甲基或苯基。3.根据权利要求1所述的方法，其中，R1为甲基、且质子酸为硫酸。4.根据权利要求1、2或3所述的方法，其中，硼氢化碱金属盐为硼氢化钠。5.一种叔丁基[(2R)-...

【专利技术属性】
技术研发人员：林健人，
申请(专利权)人：住友化学株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP