一种制备卡巴匹林钙微晶粉的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备卡巴匹林钙微晶粉的方法。包括以下步骤：(1)将阿司匹林、尿素按摩尔比为1:(0.5～0.6):(0.5～1.0)分散在水中，在0～30℃、搅拌条件下加入碳酸氢钙，反应1～4小时，得到反应液；(2)将制得的反应液抽滤，得滤液；(3)将所得滤液减压浓缩，至有固体析出时，加入甲醇，在0～5℃下静置养晶1～3小时，得到粒径10～200μm的微晶粉；或者，在0～5℃，以100～1000转速搅拌析晶1～3小时，得到粒径3～50μm结晶性微晶粉。本发明专利技术以水为溶剂，无氨气和氨水的使用，环保性好，产品含量高，杂质少，稳定性好，生产周期短，生产成本低，工艺简单，便于操作，利于生产。

A method for preparation of ultrafine calcium carbaspirin

The invention discloses a preparation method of ultrafine calcium carbaspirin. Includes the following steps: (1) the use of aspirin, urea, molar ratio of 1: (0.5 ~ 0.6): (0.5 ~ 1) dispersed in water, adding calcium at 0 to 30 DEG C, stirring, reacting for 1 to 4 hours, to get a reaction solution; (2) the reaction liquid filtration, prepared to the filtrate; (3) the filtrate vacuum concentration, solid to precipitate when methanol was added in 0 ~ 5 degrees under the static crystal growing from 1 to 3 hours, the grain size of 10 ~ 200 m microcrystalline powder; or, in 0 ~ 5 to 100 ~ 1000 DEG C, stirring speed 1 crystallization to 3 hours, the grain size of 3 ~ 50 m crystalline microcrystalline powder. The invention uses water as solvent, without ammonia and ammonia water, has good environmental protection, high product content, less impurity, good stability, short production cycle, low production cost, simple process, convenient operation and favorable production.

【技术实现步骤摘要】
一种制备卡巴匹林钙微晶粉的方法
本专利技术涉及一种有机药物的制备方法，具体是一种制备卡巴匹林钙微晶粉的方法，属于药物制备

技术介绍
卡巴匹林钙是一种阿司匹林(乙酰水杨酸)衍生物，为阿司匹林钙与脲的络合物，化学名为双(2-乙酰氧苯甲酸)钙脲。卡巴匹林钙：C19H18CaN2O9，CAS号：5749-67-7；分子量为458.4。卡巴匹林钙为白色或类白色粉末，易溶于水，在丙酮或甲醇中几乎不溶。卡巴匹林钙现已收录至EuropeanPharmacopoeia8.0。卡巴匹林钙最初由荷兰DSM公司研制开发，商品名为ASCAL。卡巴匹林钙疗效同阿司匹林，副作用小，水溶性好。现有技术中，制备卡巴匹林钙的方法主要有以下几种：(1)中国专利CN102924335A(申请号:201210454977.1)是以甲醇或乙醇为溶剂，以阿司匹林、硝酸钙、尿素，氨水为原料得到卡巴匹林钙。该方法存在的问题是：在工业生产中氨水常伴随着氨气挥发，氨气刺激性强，生产环境差。(2)中国专利CN101575305A(申请号:200910099172.8)是以甲醇或乙醇为溶剂，以阿司匹林、硝酸钙、尿素，氨气为原料得到卡巴匹林钙。该方法存在的不足是：在工业生产中，氨气参与的气液反应不易控制，对气体储存和使用的设备要求高，同样存在环保问题。(3)中国专利CN106496074A(申请号:201610791082.5)是以水为溶剂，以阿司匹林、尿素、氢氧化钙为原料得到卡巴匹林钙。该方法存在的缺陷是:氢氧化钙碱性较强，阿司匹林在强碱环境下易水解，容易导致产品色泽加深，产生杂质增加。(4)中国专利CN102382013A(申请号:201110235426.1)是以水为溶剂，以阿司匹林、尿素、碳酸钙为原料得到卡巴匹林钙无定形粉末。该方法，由于碳酸钙水溶性较差，反应后处理产品用甲醇浸泡时间较长，生产周期长。上述专利所公开的制备卡巴匹林钙的方法均未对生产卡巴匹林钙的结晶性微粉结构和性状进行阐述。卡巴匹林钙的无定形粉末产品流散性差，易潮解、结块，容易产生静电吸附。鉴于已有的卡巴匹林钙生产技术存在的问题，有必要开发一种新的卡巴匹林钙制备方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种制备卡巴匹林钙微晶粉的方法，具有清洁、环保、经济的优点，克服了现有技术的不足。本专利技术的目的通过以下技术方案实现。一种制备卡巴匹林钙微晶粉的方法，包括以下步骤：(1)将阿司匹林、尿素分散在水中，在0～30℃、搅拌条件下加入碳酸氢钙，反应1～4小时，得到反应液；其中，阿司匹林、尿素、碳酸氢钙的摩尔比为1:(0.5～0.6):(0.5～1.0)，阿司匹林与水的质量体积比为1∶(5.5～11)，单位为g/mL；(2)将步骤(1)制得的反应液抽滤，得滤液；(3)取步骤(2)所得滤液减压浓缩，至有固体析出时，加入甲醇，在0～5℃下静置养晶1～3小时，得到粒径10～200μm的微晶粉；或者，在0～5℃，以100～1000转速搅拌析晶1～3小时，得到粒径3～50μm结晶性微晶粉。本专利技术步骤(1)中的反应温度优选0～10℃。本专利技术的制备方法，碳酸氢钙可以一次性投入反应釜，也可以分多批次次加入。本专利技术的制备方法，步骤(1)搅拌反应最佳反应时间为2小时。本专利技术的制备方法，阿司匹林、尿素、碳酸氢钙的最佳摩尔比为1∶0.55∶0.65。本专利技术的制备方法，步骤(1)中的阿司匹林与水的质量体积比优选的是1∶(8～9)，最佳的是1∶8.3。本专利技术的制备方法，步骤(3)中加入的甲醇量为阿司匹林与甲醇的质量体积比为1∶(5～20)，优选1∶11，单位为g/mL。上述制备方法的反应式如下：本专利技术取得以下有益效果：1、本专利技术的制备方法，产品含量高，杂质少，稳定性好。2、本专利技术以水为溶剂，产品不用甲醇长时间浸泡，生产周期短，成本低，环保性好。3、本专利技术工艺简单，无氨气和氨水的使用，有效解决了传统工艺中因氨的刺激性造成的环境问题，降低了生产过程中存在的安全隐患；便于操作，利于生产。4、本专利技术得到的产品为结晶性微粉，有效解决了无定形粉末流散性差、易潮解、易结块，容易产生静电吸附等问题。附图说明图1：卡巴匹林钙的红外光谱图。图2：卡巴匹林钙的核磁共振图。图3：卡巴匹林钙的高效液相色谱图。图4：卡巴匹林钙的扫描电镜图。图5：卡巴匹林钙的XRD扫描图。图6：卡巴匹林钙的扫描电镜图。图7：卡巴匹林钙的XRD扫描图。具体实施方式以下实施例用于说明本专利技术，但本专利技术所保护范围不受实施例的限制。实施例1制备卡巴匹林钙微晶粉的方法，步骤如下：(1)将阿司匹林9g(0.050mol)、尿素1.65g(0.0275mol)加入到75mL水中，在5℃下搅拌，加入5.26g(0.033mol)碳酸氢钙，在5℃下反应2h，抽滤，得滤液；(2)将(1)中滤液进行减压浓缩；(3)浓缩至(2)中出现固体时，向浓缩液加入100mL甲醇，于5℃下静置1h，抽滤，将滤饼干燥，得卡巴匹林钙10.62g(0.023mol),收率为92.7％。实施例2制备卡巴匹林钙微晶粉的方法，步骤如下：(1)将阿司匹林18g(0.100mol)、尿素3.3g(0.055mol)加入到150mL水中，在5℃下搅拌，加入10.50g(0.065mol)碳酸氢钙，在5℃下反应2h，抽滤，得滤液；(2)将(1)中所得滤液进行减压浓缩；(3)浓缩至(2)中出现固体时，向浓缩液加入200mL甲醇，于5℃下以500(r/min)搅拌1h，抽滤，将滤饼干燥，得卡巴匹林钙21.5g(0.047mol),收率为93.8％。制得的卡巴匹林钙经红外光谱(见附图1)，核磁共振确证结构(附图2)。制得的卡巴匹林钙经高效液相色谱进行纯度检测，见附图3。制得的卡巴匹林钙经电镜扫描，见附图4。制得的卡巴匹林钙经XRD扫描，见附图5。实施例3制备卡巴匹林钙微晶粉的方法，步骤如下：(1)将阿司匹林18g(0.100mol)、尿素3.3g(0.055mol)加入到150mL水中，在10℃下搅拌，加入10.50g(0.065mol)碳酸氢钙，在10℃下反应2h，抽滤，得滤液；(2)将(1)中所得滤液进行减压浓缩；(3)浓缩至(2)中出现固体时，向浓缩液加入200mL甲醇，于5℃下静置1h，抽滤，将滤饼干燥，得卡巴匹林钙21.3(0.047mol)g,收率为92.9％。制得的卡巴匹林钙经电镜扫描，见附图6。制得卡巴匹林钙经XRD扫描，见附图7。实施例4制备卡巴匹林钙微晶粉的方法，步骤如下：(1)将阿司匹林18g(0.100mol)、尿素3.3(0.055mol)g加入到180mL水中，在10℃下搅拌，加入8.9g(0.055mol)碳酸氢钙，在10℃下反应2h，抽滤，得滤液；(2)将(1)中所得滤液进行减压浓缩；(3)浓缩至(2)中出现固体时，向浓缩液加入200mL甲醇，于10℃下静置1h，抽滤，将滤饼干燥，得卡巴匹林钙18.4g(0.04mol),收率为80.3％。实施例5制备卡巴匹林钙微晶粉的方法，步骤如下：(1)将阿司匹林18g(0.100mol)、尿素3.3g(0.055mol)加入到180mL水中，在5℃下搅拌，加入8.9g(0.055mol)碳酸氢钙，在5℃下反应1h，抽滤，得滤液；(2)将(1)中所得滤液本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备卡巴匹林钙微晶粉的方法，其特征在于包括以下步骤：(1)将阿司匹林、尿素分散在水中，在0～30℃、搅拌条件下加入碳酸氢钙，反应1～4小时，得到反应液；其中，阿司匹林、尿素、碳酸氢钙的摩尔比为1:(0.5～0.6):(0.5～1.0)，阿司匹林与水的质量体积比为1∶(5.5～11)，单位为g/mL；(2)将步骤(1)制得的反应液抽滤，得滤液；(3)取步骤(2)所得滤液减压浓缩，至有固体析出时，加入甲醇，在0～5℃下静置养晶1～3小时，得到粒径10～200μm的微晶粉；或者在0～5℃，以100～1000转速搅拌析晶1～3小时，得到粒径3～50μm结晶性微晶粉。

【技术特征摘要】
1.一种制备卡巴匹林钙微晶粉的方法，其特征在于包括以下步骤：(1)将阿司匹林、尿素分散在水中，在0～30℃、搅拌条件下加入碳酸氢钙，反应1～4小时，得到反应液；其中，阿司匹林、尿素、碳酸氢钙的摩尔比为1:(0.5～0.6):(0.5～1.0)，阿司匹林与水的质量体积比为1∶(5.5～11)，单位为g/mL；(2)将步骤(1)制得的反应液抽滤，得滤液；(3)取步骤(2)所得滤液减压浓缩，至有固体析出时，加入甲醇，在0～5℃下静置养晶1～3小时，得到粒径10～200μm的微晶粉；或者在0～5℃，以100～1000转速搅拌析晶1～3小时，得到粒径3～50μm结晶性微晶粉。2.根据权利要求1所...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙京国，胡增龙，杨立华，冯玉玲，张磊阳，王玥，徐殿庆，马文慧，
申请(专利权)人：河北师范大学，
类型：发明
国别省市：河北,13