脂肪酶的药物用途涉及疏棉状嗜热丝孢菌（疏棉状腐质霉）脂肪酶的变体，所述变体包含ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１的氨基酸１－２６９，任选地与蛋白酶和／或淀粉酶组合。医学适应症的实例是：处理消化性病症、胰腺外分泌机能不全（ＰＥＩ）、胰腺炎、囊性纤维化、Ⅰ型糖尿病，和／或Ⅱ型糖尿病。本发明专利技术的脂肪酶在体内具有改进的效能，对蛋白酶降解稳定，和／或在胆汁盐存在下稳定。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及脂肪酶的药物用途，所述脂肪酶涉及包含SEQIDNO: 1的氨 基酸1-269的疏棉状嗜热丝孢菌(Thermomyces lanuginosus)(同义词疏棉状 腐质霉(Humicola lanuginosa))脂肪酶变体。脂肪酶可以与蛋白酶和/或淀粉酶 组合。医学适应症(medical indication)的实例是治疗消化性病症(digestive disorder)、胰腺外分泌机能不全(pancreatic exocrine insufficiency) (PEI)、 膝腺炎、嚢性纤维化、I型糖尿病和/或II型糖尿病
技术介绍
已知几种以胰酶补充剂形式存在的商业药物用于治疗胰腺外分泌机能不 全。这些产品的活性组分是消化酶，主要为淀粉酶、脂肪酶和蛋白酶，其通 常产生于胰腺并分泌至小肠上部(十二指肠)。这些药物中使用的酶主要源自牛或猪的胰腺，然而市场也存在含有孩支生物酶的产品，例如产品Nortase ,其 包含来自米才艮霉(Rhizopus oryzae)的月旨肪酶、来自米曲霉(Aspergillus oryzae)的 蛋白酶和来自米曲霉的淀粉酶。US 5614189 (EP 600868)描述源自疏棉状腐质霉的脂肪酶在胰酶替代疗 法中的用途，例如在对患有嚢性纤维化的患者的治疗中。所述脂肪酶来自疏 棉状腐质霉DSM 4109，具有SEQ ID NO: 2的氨基酸1-269的氨基酸序列。WO 00/54799描述在治疗I型和II型糖尿病中，有脂肪分解、蛋白水解 和淀粉分解活性的、生理上可以接受的酶混合物的用途。WO 02/060474描述来自德氏根霉(Rhizopus delemar)的浓缩脂肪酶、来自 蜂蜜曲霉(Aspergillus melleus)的中性蛋白酶和来自米曲霉的淀粉酶在对消化 不良的治疗中的用途。WO 01/62280描述在哺乳动物中治疗或预防胃肠病症时，与多功能交耳关 剂交联的非真菌脂肪酶晶体、蛋白酶和淀粉酶的用途，其中脂肪酶晶体在约 2.0-9.0的pH范围内具有活性。优选的脂肪酶来自假单胞菌属(Pseudomonas), 优选的淀粉酶来自芽孢杆菌属(Bacillus)或曲霉属Aspergillus)，优选的蛋白酶是菠萝蛋白酶、木瓜蛋白酶或无花果蛋白酶。EP 0828509描述在对外分泌胰腺机能不全的治疗中，特定的酸稳定性淀 粉酶的用途，任选地可将所述淀粉酶与特定的酸稳定性脂肪酶和/或蛋白酶组 合。优选的淀粉酶来自黑曲霉，优选的脂肪酶来自少根根霉(Rhizopus) 或爪唾根霉(Rhizopus javanicus)。WO 00/60063描述一些疏棉状腐质霉脂肪酶的变体及其在洗涤剂中的用 途。具体描述具有本文中SEQIDNO: 1的氨基酸1-269的脂肪酶，然而未描 述它的药物用途。WO 04/111216和EP 1428874都公开SEQ ID NO: 2的变体，包括SEQ ID NO:l的变体，但是未公开其药物用途。在本领域中需要可选的，优选改进的用于药物用途的酶。专利技术简述本专利技术提供可选的，优选改进的用于药物用途的酶，即新脂肪酶、淀粉 酶和蛋白酶。优选地，根据本专利技术使用的酶在体内和/或体外具有改进的效能 (e伍cacy);改进的pH稳定性分布(profile);改进的pH活性分布；对蛋白酶的 降解稳定；在胆汁盐存在时稳定；和/或具有降低的变应原性。本专利技术涉及用作药物的脂肪酶，其中所述脂肪酶与SEQIDNO: 1的氨基 酸l-269有至少90%的同一性，条件为所述脂肪酶不是SEQIDNO:2的氨基 酸1-269。脂肪酶可以与蛋白酶和/或淀粉酶组合使用。本专利技术还涉及这些脂肪酶在药物制造中的用途，所述药物用来治疗消化 性病症、PEI、胰腺炎、嚢性纤维化、I型糖尿病，和/或II型糖尿病，这些用 途任选地还包含使用蛋白酶和/或淀粉酶。本专利技术还涉及药物组合物，其包含这样的脂肪酶，以及至少一种可药用 的辅助材料，任选地包括蛋白酶和/或淀粉酶。本专利技术还涉及消化性病症、PEI、胰腺炎(急性和/或慢性)、嚢性纤维化、 I型糖尿病和/或II型糖尿病的治疗方法，其通过施用治疗上有效量的这样的 脂肪酶，任选地与蛋白酶和/或淀粉酶一起施用。专利技术详述酶本专利技术涉及脂肪酶的药物用途，其中所述脂肪酶具有，或包含，与SEQ ID NO: 1的氨基酸1-269具有至少90%同一性的氨基酸序列，条件为所述脂肪酶 不是SEQ ID NO: 2的氨基酸1-269。在具体实施方案中，a)所述脂肪酶包含SEQ ID NO: 1的氨基酸1-269， 或b)所述脂肪酶是SEQ ID NO: 1的氨基酸1-269的变体，其中所述变体与 SEQ ID NO: 1的氨基酸1-269的差异不多于25个氨基酸，并且其中(i)和 SEQ ID NO: 1的氨基酸1-269比较，所述变体包含一个或多个氨基酸的保守 取代和/或插入中的至少一种；和/或(ii)和SEQ ID NO: 1的氨基酸1-269比较， 所述变体包含至少一个小缺失；和/或(iii)和SEQ ID NO: 1的氨基酸1-269比 较，所述变体包含至少一个小的N-或C-末端延伸；和/或(iv)所述变体是具有 SEQ ID NO: 2的氨基酸1-269的脂肪酶的等位变体；和/或(v)所述变体是具有 SEQ ID NO: 1的氨基酸1-269的脂肪酶的片段。本专利技术还涉及这些脂肪酶用于药物制造的用途，所述药物用来治疗消化 性病症、PEI、胰腺炎(急性和/或慢性)、囊性纤维化、I型糖尿病和/或II型糖 尿病。本专利技术还涉及药物组合物，其包含这样的脂肪酶，和至少一种可药用 的辅助材料，以及用于治疗上述疾病的方法，所述方法通过施用治疗上有效 量的这样的脂肪酶。包含SEQ ID NO: 1的氨基酸1-269的脂肪酶本身是疏棉 状腐质霉(疏棉状嗜热丝孢菌)DSM 4109 (SEQ ID NO: 2)的脂肪酶的变体。在下文中，将用于本专利技术的组合物、方法和用途中的脂肪酶称作"本发 明的脂肪酶"。在本文的上下文中，脂肪酶表示羧酸酯水解酶EC 3丄1,，其包括活性如 EC 3.1.1.3三酰甘油脂肪酶、EC 3.1.1.4磷脂酶Al、 EC 3.1.1.5溶血磷脂酶、 EC 3.1.1.26半乳糖酯酶(galactolipase)、 EC 3.1.1.32石粦月旨酶Al、 EC 3.1.1.73 阿魏酸酯酶。在具体实施方案中，脂肪酶是EC 3丄1.3三酰甘油脂肪酶。EC 号引用 NC-IUBMB ， Academic Press ， San Diego ， California的 Enzyme Nomenclature 1992,包括分别在Eur. J. Biochem. 1994， 223， 1-5; Eur. J. Biochem. 1995, 232, 1-6; Eur.J.Biochem. 1996， 237， 1-5; Eur. J. Biochem. 1997， 250, 1-6; 和Eur. J. Biochem. 1999, 264, 610-650出版的补充材料1-5。命名法经常性地 补充和更新；参见,例如http://www.chem.qmw.ac.u本文档来自技高网...
【技术保护点】
用作药物的脂肪酶，其中所述脂肪酶与ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１的氨基酸１－２６９具有至少９０％同一性，条件是所述脂肪酶不是ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２的氨基酸１－２６９。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：艾伦斯文德森，金博尔奇，彼得C格雷戈里，
申请(专利权)人：诺维信公司，索尔维医药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。