使用工程化的细胞检测、监测或治疗疾病或病况的系统及制备和使用它们的方法技术方案

提供了通过检测增加的机械模量或硬度或靶向具有增加的机械模量或硬度的组织来检测和治疗包括癌症、糖尿病、纤维化和自身免疫性疾病的疾病状态的方法。实施这些方法为这些疾病状态提供了特异性和局部的检测测定和疗法。提供了机械响应性细胞系统，其可通过靶向肿瘤微环境中的独特的生物物理性质和机械性质来选择性检测和治疗癌症转移。提供了通过使用机械响应性启动子逻辑来制备机械敏感性CAR T细胞的方法。提供了使用工程化的干细胞的血液检验，所述干细胞在细胞归巢于特定小生境后表达报告子并将报告子分泌至血液中，然后所述报告子可用血液检验来检测。在替代实施方案中，提供了能够以单分子或单细胞灵敏度检测血液中靶分子或细胞的超灵敏检测平台。

System and method for preparing and using their cell detection, engineering monitoring or treatment of diseases or conditions

It provides a way to detect and treat the state of disease including cancer, diabetes, fibrosis and autoimmune diseases by detecting the increased mechanical modulus or hardness or targeting the tissue with increased mechanical modulus or hardness. These methods are implemented to provide specific and local detection and therapy for these disease states. It provides a mechanically responsive cell system, which can selectively detect and treat cancer metastasis through targeting the unique biophysical and mechanical properties of tumor microenvironment. Provides methods for the preparation of the mechanical sensitivity of CAR T cells by using the mechanical response of promoter logic. Provide stem cells using the blood test engineering, the stem cells in cell homing to specific niche expression report and report sub secreted into the blood, then the blood tests to detect available receptors. In alternative implementation, an ultra sensitive detection platform for detection of target molecules or cells in the blood with single or single cell sensitivity is provided.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用工程化的细胞检测、监测或治疗疾病或病况的系统及制备和使用它们的方法相关申请本申请要求2015年4月24日提交的美国临时专利申请序列号(USSN)62/152,560的优先权的权益。上述申请整体且出于所有目的通过引用明确地并入本文。关于联邦资助的研究的声明本专利技术是在由美国国家卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)(NIH)，DHHS颁发的第1DP2CA195763-01号和由DODCDMRP颁发的第BC121644号的拨款下借助政府资助进行的。政府对本专利技术具有一定的权利。
本专利技术一般涉及生物分析、检测、筛选和治疗方法。特别地，在替代实施方案中，提供了通过检测增加的机械模量或硬度，或靶向具有增加的机械模量或硬度的组织来检测和治疗疾病状态(包括癌症、糖尿病、纤维化和自身免疫性疾病)的方法。实施这些方法为这些疾病状态(包括癌症、糖尿病，纤维化和自身免疫性疾病)提供了特异性和局部的检测测定和疗法。在替代实施方案中，提供了机械响应性细胞系统(MRCS)，其可通过靶向肿瘤或纤维化微环境中的独特的生物物理性质和机械性质来选择性检测和治疗癌症转移和纤维化相关疾病。在替代实施方案中，提供了使用经工程化以表达用于检测肿瘤和转移的报告子的间充质干细胞(MSC)的血液检验。在替代实施方案中，提供了使用表达报告子的工程化的细胞(例如，干细胞)进行的血液检验，其中在细胞归巢于特定小生境(例如，肿瘤小生境)后，它们将报告子分泌至血液中，然后可通过血液检验检测所述报告子。在替代实施方案中，提供了能够以单分子或单细胞灵敏度检测血液中的靶分子或细胞的超灵敏检测平台，例如所谓的集成式综合数字液滴检测(IntegratedComprehensiveDigitalDropletDetection)(IC3D)。在替代实施方案中，提供了工程化的T细胞或重组T细胞，所述细胞表达靶向在肿瘤细胞上表达的抗原的嵌合抗原受体(CAR)，并在肿瘤微环境中的生物物理性质和机械性质以及肿瘤抗原两者存在的情况下通过选择性机械响应性激活来治疗癌症转移。在替代实施方案中，提供了经工程化的非人类转基因动物，使得机械信号的不同强度可通过具有不同报告子(包括荧光蛋白)的机械敏感性启动子的阵列来检测。背景身体中的许多疾病状态，包括但不限于癌症、糖尿病、纤维化和自身免疫性疾病，尤其在早期阶段难以检测，甚至更难用常规方法治疗。目前的检测方法包括成像模态诸如正电子发射断层摄影(PET)、计算机断层摄影(CT)和磁共振成像(MRI)，以及生物学测试诸如组织学、聚合酶链反应(PCR)、流式细胞术和酶联免疫测定(ELISA)。这些方法具有缺点，诸如有限的灵敏度和特异性、检测时间长、使用刺激性或有害的造影剂和电离辐射、限于体内无功能性、组织活检所需的侵入性操作以及对广泛的样品制备或修饰的需要。目前的治疗方法诸如全身性药理学试剂(例如，化学疗法)具有有限的靶向和特异性、有限的功效和有害的副作用。细胞疗法的另一个障碍是缺乏监测和操纵移植细胞的命运(包括生物分布、归巢和植入、增殖、分化、细胞信号传导、治疗功效和潜在毒性)的工具和方法。检测和靶向治疗领域的主要挑战是找出合适的生物标志物来指示患病状态。不幸的是，由于患者之间的异质性，分子生物标志物通常是不可靠的。概述在替代实施方案中，提供工程化的细胞或重组细胞、多路复用系统或装置，以及使用它们进行细胞工程化以靶向、检测或监测或者治疗或改善异常细胞或患病组织诸如癌症的方法。在替代实施方案中，提供了工程化的细胞或重组细胞，或包含、掺入或使用工程化的细胞或重组细胞的多路复用系统或装置，或工程化的细胞或重组细胞、其多路复用系统或装置用于细胞工程化以靶向、检测或监测或者治疗疾病的异常细胞或组织的方法或用途，包括：(1)(a)提供细胞或改变细胞内容物以产生工程化细胞的工程化方法，以及修饰细胞以在其中包含或具有治疗剂、转化酶、酶原、抗体、外源蛋白、外源纳米颗粒、归巢剂或原先不存在于细胞中的任何分子或装置，或具有表达其的能力，或(b)(工程化的细胞或重组细胞)在其中包含、包括或具有治疗剂、转化酶、酶原、抗体、外源蛋白、外源纳米颗粒、归巢剂或原先不存在于细胞中的任何分子或装置，或经修饰以具有表达其的能力，其中任选地，工程化的细胞或重组细胞是免疫细胞(任选的T细胞)、间充质干细胞(MSC)、神经干细胞(NSC)、造血干细胞(HSC)或微生物，任选的细菌，以及任选地将细胞工程化以包含至少一种具有表达以下物质的能力的外源核酸：治疗剂、转化酶、酶原、抗体、外源蛋白、外源纳米颗粒、归巢剂或原先不存在于细胞中的任何分子，并且所述核酸的表达处于机械响应性启动子(其中所述启动子通过细胞环境的硬度的增加或与具有增加的机械模量或硬度的组织或环境的接触来进行激活)的控制之下(可操作地连接其上)，并且任选地机械响应性启动子包括或为YAP/TAZ机械响应性启动子，以及任选地，工程化的细胞或重组细胞包含归巢剂，或经工程化以包含外源归巢剂，其包含促进或增强工程化的细胞或重组细胞向某一或期望的小生境(包括但不限于肿瘤小生境)迁移的蛋白质或任何形式的分子，并且任选地，归巢剂由处于机械响应性启动子(任选地YAP/TAZ机械响应性启动子)的控制之下(可操作地连接其上)的核酸编码，以及任选地，工程化的细胞或重组细胞包含治疗剂，或经工程化以包含外源治疗剂，任选地直接治疗剂，其包含对其它细胞具有直接毒性或有益作用的蛋白质酶或任何形式的分子，以及任选地，治疗剂由处于机械响应性启动子(任选地YAP/TAZ机械响应性启动子)的控制之下(可操作地连接其上)的核酸编码，以及任选地，工程化的细胞或重组细胞包含转化酶，或经工程化以包含外源转化酶，其包含能够将有毒的、无活性或非活性分子转化成诊断剂或治疗剂的蛋白质酶或任何形式的分子，并且任选地，转化酶由处于机械响应性启动子(任选地YAP/TAZ机械响应性启动子)的控制之下(可操作地连接其上)的核酸编码，以及任选地，工程化的细胞或重组细胞包含酶原，或经工程化以包含外源酶原，其包含能够被转化为直接治疗剂的蛋白质酶或任何形式的分子，酶原由处于机械响应性启动子(任选地YAP/TAZ机械响应性启动子)的控制之下(可操作地连接其上)的核酸编码，以及任选地，工程化的细胞或重组细胞包含抗体或抗原结合剂，或经工程化以包含外源抗体或抗原结合剂，其中所述抗体或抗原结合剂包含能够结合至特定靶标的蛋白质抗体或任何形式的分子，并且任选地，抗体或抗原结合剂由处于机械响应性启动子(任选地YAP/TAZ机械响应性启动子)的控制之下(可操作地连接其上)的核酸编码，以及任选地，工程化的细胞或重组细胞包含源自除所述工程化的细胞外的物种或从所述蛋白的天然形式修饰而来的外源蛋白，并且外源蛋白由处于机械响应性启动子(任选YAP/TAZ机械响应性启动子)的控制之下(可操作地连接其上)的核酸编码，以及任选地，工程化的细胞或重组细胞包含外源装置(任选纳米颗粒)或包含原始细胞不具有的任何分子，以及任选地将机械响应性启动子(任选YAP/TAZ机械响应性启动子)工程化至细胞中以驱动目标内源核酸，以及任选地使用CRISPR/Cas9或等效方法将机械响应性启动子工程化至细胞中；或(2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种工程化的细胞或重组细胞，或包括、掺入或使用所述工程化的细胞或重组细胞的多路复用系统或装置，或所述工程化的细胞或重组细胞、其多路复用系统或装置用于进行细胞工程化以靶向、检测或监测或治疗疾病的异常细胞或组织的方法或用途，其包括：(1)(a)提供细胞或改变所述细胞内容物以产生所述工程化的细胞的工程化方法，以及修饰所述细胞以在其中包含、包括或具有以下物质，或具有表达以下物质的能力：治疗剂、转化酶、酶原、抗体、外源蛋白、外源纳米颗粒、归巢剂或原先不存在于所述细胞中的任何分子或装置，或(b)(所述工程化的细胞或重组细胞)在其中包含、包括或具有以下物质，或经修饰具有表达以下物质的能力：治疗剂、转化酶、酶原、抗体、外源蛋白、外源纳米颗粒、归巢剂或原先不存在于细胞中的任何分子或装置，其中任选地，所述工程化的细胞或重组细胞是免疫细胞(任选T细胞)、间充质干细胞(MSC)、神经干细胞(NSC)、造血干细胞(HSC)或微生物，任选细菌，以及任选地，将所述细胞工程化以包含至少一种具有表达以下物质的能力的外源核酸：治疗剂、转化酶、酶原、抗体、外源蛋白、外源纳米颗粒、归巢剂或原先不存在于所述细胞中的任何分子，并且所述核酸的表达处于机械响应性启动子(其中所述启动子通过所述细胞的环境的硬度的增加或与具有增加的机械模量或硬度的组织或环境的接触来进行激活)的控制之下(可操作地连接到机械响应性启动子)，并且任选地所述机械响应性启动子包括或为YAP/TAZ机械响应性启动子，以及任选地，所述工程化的细胞或重组细胞包含归巢剂，或经工程化以包含外源归巢剂，其包含促进或增强所述工程化的细胞或重组细胞向某一或期望的小生境、包括但不限于肿瘤小生境迁移的蛋白或任何形式的分子，并且任选地，所述归巢剂由处于机械响应性启动子、任选YAP/TAZ机械响应性启动子的控制之下(可操作地连接到机械响应性启动子、任选YAP/TAZ机械响应性启动子)的核酸编码，以及任选地，所述工程化的细胞或重组细胞包含治疗剂，或经工程化以包含外源治疗剂、任选直接治疗剂，所述治疗剂包括对其它细胞具有直接毒性或有益作用的蛋白质酶或任何形式的分子，以及任选地，所述治疗剂由处于机械响应性启动子、任选YAP/TAZ机械响应性启动子的控制之下(可操作地连接到机械响应性启动子、任选YAP/TAZ机械响应性启动子)的核酸编码，以及任选地，所述工程化的细胞或重组细胞包含转化酶，或经工程化以包含外源转化酶，所述转化酶包括能够将有毒的、无活性或非活性分子转化成诊断剂或治疗剂的蛋白质酶或任何形式的分子，并且任选地，所述转化酶由处于机械响应性启动子、任选YAP/TAZ机械响应性启动子的控制之下(可操作地连接到机械响应性启动子、任选YAP/TAZ机械响应性启动子)的核酸编码，以及任选地，所述工程化的细胞或重组细胞包含酶原，或经工程化以包含外源酶原，所述酶原包括能够被转化为直接治疗剂的蛋白质酶或任何形式的分子，并且任选地，所述酶原由处于机械响应性启动子、任选YAP/TAZ机械响应性启动子的控制之下(可操作地连接到机械响应性启动子、任选YAP/TAZ机械响应性启动子)的核酸编码，以及任选地，所述工程化的细胞或重组细胞包含抗体或抗原结合剂，或经工程化以包含外源抗体或抗原结合剂，其中所述抗体或抗原结合剂包括能够结合至特定靶标的蛋白质抗体或任何形式的分子，并且任选地，所述抗体或抗原结合剂由处于机械响应性启动子、任选YAP/TAZ机械响应性启动子的控制之下(可操作地连接到机械响应性启动子、任选YAP/TAZ机械响应性启动子)的核酸编码，以及任选地，所述工程化的细胞或重组细胞包含源自除所述工程化的细胞外的物种或从所述蛋白的天然形式修饰而来的外源蛋白，并且所述外源蛋白由处于机械响应性启动子、任选YAP/TAZ机械响应性启动子的控制之下(可操作地连接到机械响应性启动子、任选YAP/TAZ机械响应性启动子)的核酸编码，以及任选地，所述工程化的细胞或重组细胞包含外源装置，任选纳米颗粒或包含所述原始细胞不具有的任何分子，以及任选地，将所述机械响应性启动子、任选YAP/TAZ机械响应性启动子工程化至所述细胞中以驱动目标内源核酸，以及任选地使用CRISPR/Cas9或等效方法将所述机械响应性启动子工程化至所述细胞中；或(2)(a)提供工程化的细胞或重组细胞，所述工程化的细胞或重组细胞具有经修饰的细胞内容物或包含外源因子以修饰所述细胞的分化、归巢、机械信号、细胞‑细胞通信、可溶性因子、细胞外环境或对其它因子的响应的生理学或生物化学或生物物理学机制，或(b)(所述工程化的细胞或重组细胞)在其中包含、包括或已包含经修饰的细胞内容物，或包含外源因子以修饰所述细胞的分化、归巢、机械信号、细胞‑细胞通信、可溶性因子、胞外环境或对其它因子的响应的生理学或生物化学或生物物理学机制，...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.04.24 US 62/152,5601.一种工程化的细胞或重组细胞，或包括、掺入或使用所述工程化的细胞或重组细胞的多路复用系统或装置，或所述工程化的细胞或重组细胞、其多路复用系统或装置用于进行细胞工程化以靶向、检测或监测或治疗疾病的异常细胞或组织的方法或用途，其包括：(1)(a)提供细胞或改变所述细胞内容物以产生所述工程化的细胞的工程化方法，以及修饰所述细胞以在其中包含、包括或具有以下物质，或具有表达以下物质的能力：治疗剂、转化酶、酶原、抗体、外源蛋白、外源纳米颗粒、归巢剂或原先不存在于所述细胞中的任何分子或装置，或(b)(所述工程化的细胞或重组细胞)在其中包含、包括或具有以下物质，或经修饰具有表达以下物质的能力：治疗剂、转化酶、酶原、抗体、外源蛋白、外源纳米颗粒、归巢剂或原先不存在于细胞中的任何分子或装置，其中任选地，所述工程化的细胞或重组细胞是免疫细胞(任选T细胞)、间充质干细胞(MSC)、神经干细胞(NSC)、造血干细胞(HSC)或微生物，任选细菌，以及任选地，将所述细胞工程化以包含至少一种具有表达以下物质的能力的外源核酸：治疗剂、转化酶、酶原、抗体、外源蛋白、外源纳米颗粒、归巢剂或原先不存在于所述细胞中的任何分子，并且所述核酸的表达处于机械响应性启动子(其中所述启动子通过所述细胞的环境的硬度的增加或与具有增加的机械模量或硬度的组织或环境的接触来进行激活)的控制之下(可操作地连接到机械响应性启动子)，并且任选地所述机械响应性启动子包括或为YAP/TAZ机械响应性启动子，以及任选地，所述工程化的细胞或重组细胞包含归巢剂，或经工程化以包含外源归巢剂，其包含促进或增强所述工程化的细胞或重组细胞向某一或期望的小生境、包括但不限于肿瘤小生境迁移的蛋白或任何形式的分子，并且任选地，所述归巢剂由处于机械响应性启动子、任选YAP/TAZ机械响应性启动子的控制之下(可操作地连接到机械响应性启动子、任选YAP/TAZ机械响应性启动子)的核酸编码，以及任选地，所述工程化的细胞或重组细胞包含治疗剂，或经工程化以包含外源治疗剂、任选直接治疗剂，所述治疗剂包括对其它细胞具有直接毒性或有益作用的蛋白质酶或任何形式的分子，以及任选地，所述治疗剂由处于机械响应性启动子、任选YAP/TAZ机械响应性启动子的控制之下(可操作地连接到机械响应性启动子、任选YAP/TAZ机械响应性启动子)的核酸编码，以及任选地，所述工程化的细胞或重组细胞包含转化酶，或经工程化以包含外源转化酶，所述转化酶包括能够将有毒的、无活性或非活性分子转化成诊断剂或治疗剂的蛋白质酶或任何形式的分子，并且任选地，所述转化酶由处于机械响应性启动子、任选YAP/TAZ机械响应性启动子的控制之下(可操作地连接到机械响应性启动子、任选YAP/TAZ机械响应性启动子)的核酸编码，以及任选地，所述工程化的细胞或重组细胞包含酶原，或经工程化以包含外源酶原，所述酶原包括能够被转化为直接治疗剂的蛋白质酶或任何形式的分子，并且任选地，所述酶原由处于机械响应性启动子、任选YAP/TAZ机械响应性启动子的控制之下(可操作地连接到机械响应性启动子、任选YAP/TAZ机械响应性启动子)的核酸编码，以及任选地，所述工程化的细胞或重组细胞包含抗体或抗原结合剂，或经工程化以包含外源抗体或抗原结合剂，其中所述抗体或抗原结合剂包括能够结合至特定靶标的蛋白质抗体或任何形式的分子，并且任选地，所述抗体或抗原结合剂由处于机械响应性启动子、任选YAP/TAZ机械响应性启动子的控制之下(可操作地连接到机械响应性启动子、任选YAP/TAZ机械响应性启动子)的核酸编码，以及任选地，所述工程化的细胞或重组细胞包含源自除所述工程化的细胞外的物种或从所述蛋白的天然形式修饰而来的外源蛋白，并且所述外源蛋白由处于机械响应性启动子、任选YAP/TAZ机械响应性启动子的控制之下(可操作地连接到机械响应性启动子、任选YAP/TAZ机械响应性启动子)的核酸编码，以及任选地，所述工程化的细胞或重组细胞包含外源装置，任选纳米颗粒或包含所述原始细胞不具有的任何分子，以及任选地，将所述机械响应性启动子、任选YAP/TAZ机械响应性启动子工程化至所述细胞中以驱动目标内源核酸，以及任选地使用CRISPR/Cas9或等效方法将所述机械响应性启动子工程化至所述细胞中；或(2)(a)提供工程化的细胞或重组细胞，所述工程化的细胞或重组细胞具有经修饰的细胞内容物或包含外源因子以修饰所述细胞的分化、归巢、机械信号、细胞-细胞通信、可溶性因子、细胞外环境或对其它因子的响应的生理学或生物化学或生物物理学机制，或(b)(所述工程化的细胞或重组细胞)在其中包含、包括或已包含经修饰的细胞内容物，或包含外源因子以修饰所述细胞的分化、归巢、机械信号、细胞-细胞通信、可溶性因子、胞外环境或对其它因子的响应的生理学或生物化学或生物物理学机制，其中任选地，修饰所述细胞的分化、归巢、机械信号、细胞-细胞通信、可溶性因子、细胞外环境或对其它因子的响应的生理学或生物化学或生物物理学机制的所述外源因子，由处于机械响应性启动子、任选YAP/TAZ机械响应性启动子的控制之下(可操作地连接到机械响应性启动子、任选YAP/TAZ机械响应性启动子)的核酸编码，以及任选地，所述工程化的细胞或重组细胞的经修饰的分化机制在将细胞类型特异性从低改变至高后，改变所述工程化的细胞或重组细胞的位置和细胞内容物，以及任选地，所述工程化的细胞或重组细胞的经修饰的机械信号传导在接受来自细胞外基质或细胞外环境的硬度和/或交联信号后改变所述工程化的细胞或重组细胞的位置和细胞内容物，以及任选地，所述工程化的细胞或重组细胞的经修饰的归巢机制包括归巢于某一小生境，以及任选地，所述工程化的细胞的经修饰的细胞-细胞通信机制在与其它细胞相互作用后改变所述工程化的细胞的位置和细胞内容物，以及任选地，通过所述工程化的细胞或重组细胞进行的经修饰的可溶性因子产生在接受所述细胞外环境中的因子后改变所述工程化的细胞或重组细胞的位置和细胞内容物，以及任选地，所述工程化的细胞或重组细胞的经修饰的细胞外环境响应于所述细胞外环境中的内容物而改变所述工程化的细胞或重组细胞的位置和细胞内容物，以及任选地，所述工程化的细胞或重组细胞的经修饰的化学条件改变所述工程化细胞的位置和/或细胞内容物，其中任选地，经修饰的工程化的细胞包含蛋白质、核酸、脂质、糖类、小分子、pH、温度、辐射或用于改变所述细胞的位置的任何其它因子；或(3)(a)提供如上述步骤(1)或(2)中所述的工程化的细胞或重组细胞，其中所述细胞经修饰以在其中具有、包含或含有至少一种具有表达以下物质的能力的外源核酸：治疗剂、转化酶、酶原、抗体、外源蛋白、外源纳米颗粒、归巢剂或原先不存在于所述细胞中的任何分子，并且所述核酸的表达是组成型的或可激活的(可诱导的)，或(b)如上述步骤(1)或(2)中所述的工程化的细胞或重组细胞，其中所述工程化的细胞经修饰以在其中具有、包含或含有至少一种具有表达以下物质的能力的外源核酸：治疗剂、转化酶、酶原、抗体、外源蛋白、外源纳米颗粒、归巢剂或原先不存在于所述细胞中的任何分子，并且所述核酸的表达是组成型的或可激活的(可诱导的)，其中任选地，所述外源核酸处于机械响应性启动子、任选YAP/TAZ机械响应性启动子的控制之下(可操作地连接到机械响应性启动子、任选YAP/TAZ机械响应性启动子)，其中任选地，无论所述细胞外环境如何，所述组成型表达持续进行，其中任选地，所述可激活的或可诱导表达按照(2)中描述的机制开始，或可通过外源因子的表达来激活或诱导，以修饰所述细胞的分化、归巢、机械信号传导、细胞-细胞通讯、对可溶性因子或细胞外环境的暴露或对其它因子的响应的生理学或生物化学或生物物理学机制或因子表达，其中任选地，所述细胞工程化是通过包括遗传学方法、任选CRISPR/Cas9方法或等效方法或非遗传学方法的方法进行的；或(4)(a)提供工程化的细胞或重组细胞，所述细胞使得能够通过转化酶、直接治疗性酶、酶原、抗体或直接或间接辅助治疗过程的任何分子的表达来治疗疾病或病况，或(b)(所述工程化的细胞或重组细胞)在其中包含、包括或已含有转化酶、治疗性酶、酶原、抗体或直接或间接辅助治疗过程的任何分子，其中任选地，所述转化酶、治疗性酶、酶原、抗体或直接或间接辅助治疗过程的分子由外源或内源核酸编码，所述外源或内源核酸处于机械响应性启动子、任选YAP/TAZ机械响应性启动子的控制之下(可操作地连接到机械响应性启动子、任选YAP/TAZ机械响应性启动子)，并且任选地，通过CRISPR/Cas9方法或等效方法将所述内源核酸工程化以与机械响应性启动子可操作地连接，其中任选地，所述治疗包括使用转化酶或将治疗剂的非活性形式转化为其活性形式的任何蛋白或任何其它分子，以及任选地，所述治疗包括使用指导所述细胞内含容物或细胞外环境的改变的直接治疗性酶，以及任选地，所述治疗包括使用酶原或由所述工程化的细胞产生的任何蛋白或任何分子，其中其形式响应于(2)中所述的机制而从无活性改变成有活性，并以其活性形式递送疗效，以及任选地，所述治疗包括...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵伟安，M·A·埃克特，刘李楠，廖文斌，姜东求，E·J·波恩，张羡，鲁梦柔，J·齐马克，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国,US