用于在组织相容性不匹配的移植中抑制有害的免疫反应的组合物和方法技术

公开了基于细胞的组合物和它们用于在与移植供体组织相容性不匹配的移植接受者中抑制有害免疫反应如移植物抗宿主疾病或移植的组织的排斥的方法。所述组合物和方法利用产后衍生的细胞，例如来自胎盘或脐带的细胞。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于在组织相容性不匹配的移植中抑制有害的免疫反应的组合物和方法相关申请的交叉引用本申请要求2005年12月16日提交的美国临时专利申请号NO.60/751,395的权益，通过引用将其内容完整地合并在此。专利
本专利技术涉及移植免疫学领域。特别是，本专利技术涉及来自产后组织的细胞，其具有抑制组织相容性不匹配的供体和接受者之间组织移植中的有害免疫反应的能力，以及利用这种产后组织衍生的细胞来避免排斥和防止移植接受者中的移植物抗宿主疾病的方法。专利技术背景在整个说明书中引用了各种公开物，包括专利、公开的申请、技术文献和学术论文。这些公开物的每一种通过引用将其全部内容合并在此。组织移植被指明用于治疗各种疾病、病理和外伤性损伤。虽然每年进行了数千例移植，仅在美国就有几乎90,000人发现他们自己处在组织和器官的各种移植等待名单中。加剧可用的移植组织的短缺的是对移植供体和移植接受者之间兼容性(compatibility)的强烈需求。移植供体和接受者的兼容性主要起源于主要组织相容性复合体(MHC)，其编码在细胞表面表达的糖蛋白。在人类中称为人类白细胞抗原(HLA)的这些糖蛋白在免疫系统区分自身和非自身的能力方面起到重要的作用。(ThorsbyEetal.(2004)TransplantProc.36(2Suppl):16S-21S)。存在着三种主要的HLA分子分类，HLA-A、HLA-B和HLA-DR，其中的一组被称为单体型。(BradleyB(1991)ImmunolLett29:55-59；和SchreuderGMetal.(1999)TissueAntigens,54:490-437)。在人类中，从每个亲本获得一个单体型。每一组的HLA分子是高度多态性的。(TurnerD(2004)VoxSang.87Suppl1:87-90)。因而，甚至在同胞(sibling)之中也存在着HLA表达的高度变异性。(JerasM(2002)Transpl.Immunol.10:205-14)。HLA表达的这种高度变异性对于移植目的是成问题的，在移植供体和接受者之间的任何HLA不匹配将会促成移植的组织的排斥。(PetersdorfEW(2004)Curr.Op.Hematol.11:386-391)。来自于HLA不匹配的另一个难题是移植物抗宿主疾病(GVHD)。一般在移植的组织含有可以攻击移植宿主的组织的免疫活性细胞的情况下发生GVHD。就此来说，骨髓移植(BMT)和造血干细胞移植(HSCT)是特别成问题的，因为它们一般包含并可以产生免疫活性细胞。(IwasakiT(2004)Clin.Med.Res.2:243-252).BMT和HSCT被指明用于各种血液疾病和免疫失调，而HSCT越来越成为优选的方法。然而，对于HSCT患者的存活和总体健康状态的障碍之一是GVHD和相关的并发症。(MorishimaYetal.(2002)Blood.99:4200-4206)。HLA兼容性在移植物衰竭或存活、以及移植接受者是否处于发生GVHD的风险中起到重要作用。(DaviesSM(2000)Blood96:4096-41002；和DickinsonAMetal.(2005)Curr.Opin.Immunol.17:517-525).为了避免GVHD和移植的组织的排斥，移植接受者必需承受终生的免疫抑制治疗方式。许多抗排斥药物在移植患者中引起严重的副作用，它们的免疫抑制效果可能使患者易感于机会性的感染和某些癌症。因而，组织移植方面显著的改进将是提供一种方式来抑制移植接受者中的有害免疫反应例如GVHD和移植的组织的排斥，具有相比传统方法更低严重度的副作用和并发症，并且没有传统方法的全身性免疫抑制。专利技术概述本专利技术的一个方面特征在于在与移植供体组织相容性不匹配的移植接受者中抑制有害免疫反应的方法。所述方法包括以有效抑制所述有害免疫反应的数量向移植接受者施用细胞组合物，其中所述细胞组合物包含药学上可接受的载体和来自基本上没有血液的人类产后组织的产后衍生的细胞，所述细胞能够在培养中自我更新和扩增(self-renewalandexpansioninculture)，其中所述细胞需要L－缬氨酸用于生长并且能够在含有约5％到至少约20％的氧气的空气(atmosphere)中生长，其中所述细胞包括至少一种以下的特征：(a)在培养中至少约40次加倍(doublings)的潜力；(b)在包被的或未包被的组织培养器皿上附着和扩增，其中包被的组织培养器皿包含明胶、层粘连蛋白、胶原、聚鸟氨酸、玻连蛋白或纤连蛋白的包被；(c)产生组织因子、波形蛋白和α-平滑肌肌动蛋白的至少一种；(d)产生CD10、CD13、CD44、CD73、CD90、PDGFr-α、PD-L2和HLA–A、B、C的至少一种；(e)如通过流式细胞术检测的，不产生CD31、CD34、CD45、CD80、CD86、CD117、CD141、CD178、B7-H2、HLA-G和HLA-DR、DP、DQ的至少一种；(g)表达白细胞介素8；浆膜蛋白1(reticulon1)；趋化因子(C-X-C基序)配体1(黑素瘤生长刺激活性，α)；趋化因子(C-X-C基序)配体6(粒细胞趋化性蛋白质2)(chemokine(C-X-Cmotif)ligand6(granulocytechemotacticprotein2))；趋化因子(C-X-C基序)配体3；以及肿瘤坏死因子，α-诱导的蛋白3的至少一种；(g)表达C-型(钙依赖性，碳水化合物-识别结构域)凝集素超家族成员2(活化诱导的)；肾母细胞瘤1(Wilmstumor1)；醛脱氢酶1家族成员A2；和肾素；氧化的低密度脂蛋白(凝集素-样)受体1；智人(Homosapiens)，克隆IMAGE:4179671，mRNA，部分cds；蛋白激酶C，zeta；推定的蛋白质DKFZp564F013；在卵巢癌1中下调的(downregulatedinovariancancer1)；智人mRNA；和cDNADKFZp547K1113(来自克隆DKFZp547K1113)的至少一种；(h)相对于作为成纤维细胞、间质干细胞或髂嵴骨髓细胞(iliaccrestbonemarrowcell)的人类细胞，以下至少一种的基因的表达被降低：短体态同源框2(shortstaturehomeobox2)；热激27kDa蛋白2；趋化因子(C-X-C基序)配体12(基质细胞衍生的因子1)；弹性蛋白(瓣膜上主动脉狭窄(supravalvularaorticstenosis)，Williams-Beuren综合征)；智人mRNA；cDNADKFZp586M2022(来自克隆DKFZp586M2022)；间充质同源框2(生长延滞-特异性同源框)(mesenchymehomeobox2(growtharrest-specifichomeobox))；sineoculis同源框同源物1(果蝇)；晶状体蛋白(crystallin)，αB；形态发生蛋白2的散乱相关的活化物(dishevelledassociatedactivatorofmorphogenesis2)；DKFZP586B2420蛋白质；类似于neural本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在与移植供体组织相容性不匹配的移植接受者中抑制有害免疫反应的方法，包括以有效抑制所述有害免疫反应的数量向所述移植接受者施用细胞组合物，其中所述细胞组合物包含药学上可接受的载体和来自基本上没有血液的人类产后组织的产后衍生的细胞，所述细胞能够在培养中自我更新和扩增，其中所述细胞需要Ｌ－缬氨酸用于生长，并且能够在含有约５％到至少约２０％的氧气的空气中生长，其中所述细胞包括至少一种以下特征：　ａ）在培养中至少约４０次加倍的潜力；　ｂ）在包被的或未包被的组织培养器皿上附着和扩增，其中包被的组织培养器皿包含明胶、层粘连蛋白、胶原、聚鸟氨酸、玻连蛋白或纤连蛋白的包被；　ｃ）产生组织因子、波形蛋白和α－平滑肌肌动蛋白的至少一种；　ｄ）产生ＣＤ１０、ＣＤ１３、ＣＤ４４、ＣＤ７３、ＣＤ９０、ＰＤＧＦｒ－α、ＰＤ－Ｌ２和ＨＬＡ－Ａ、Ｂ、Ｃ的至少一种　ｅ）如通过流式细胞术检测的，不产生ＣＤ３１、ＣＤ３４、ＣＤ４５、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１１７、ＣＤ１４１、ＣＤ１７８、Ｂ７－Ｈ２、ＨＬＡ－Ｇ和ＨＬＡ－ＤＲ、ＤＰ、ＤＱ的至少一种；　ｆ）表达白细胞介素８；浆膜蛋白１；趋化因子（Ｃ－Ｘ－Ｃ基序）配体１（黑素瘤生长刺激活性，α）；趋化因子（Ｃ－Ｘ－Ｃ基序）配体６（粒细胞趋化性蛋白质２）；趋化因子（Ｃ－Ｘ－Ｃ基序）配体３；以及肿瘤坏死因子，α－诱导的蛋白３的至少一种；　ｇ）表达Ｃ－型（钙依赖性，碳水化合物－识别结构域）凝集素，超家族成员２（活化诱导的）；肾母细胞瘤１；醛脱氢酶１家族成员Ａ２；和肾素；氧化的低密度脂蛋白（凝集素－样）受体１；智人，克隆ＩＭＡＧＥ：４１７９６７１，ｍＲＮＡ，部分ｃｄｓ；蛋白激酶Ｃ，ｚｅｔａ；推定的蛋白质ＤＫＦＺｐ５６４Ｆ０１３；在卵巢癌１中下调的；智人ｍＲＮＡ；和ｃＤＮＡＤＫＦＺｐ５４７Ｋ１１１３（来自克隆ＤＫＦＺｐ５４７Ｋ１１１３）的至少一种；　ｈ）相对于作为成纤维细胞、间质干细胞或回肠的回肠脊突骨髓细胞的人类细胞，以下至少一种的基因的表达被降低：短体态同源框２；热激２７ｋＤａ蛋白２；趋化因子（Ｃ－Ｘ－Ｃ基序）配体１２（基质细胞衍生的因子１）；弹性蛋白（瓣膜上主动脉狭窄，Ｗｉｌｌｉａｍｓ－Ｂｅｕｒｅｎ综合征）；智人ｍＲＮＡ；ｃＤＮＡ　ＤＫＦＺｐ５８６Ｍ２０２２（来自克隆ＤＫＦＺｐ５８６Ｍ２０２２）；间充质同源框２（生长延滞－特异性同源框）；ｓｉｎｅ　ｏｃｕｌｉｓ同源框同源物１（果蝇）；晶状体蛋白，αＢ；形态发生...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-12-16 60/751,3951.药学上可接受的载体和来源于没有血液的人类脐带组织的同质的脐带衍生的细胞群体在制备用于在与移植供体组织相容性不匹配的移植接受者中抑制有害免疫反应的细胞组合物中的用途，其中所述细胞群体能够在培养中自我更新和扩增，且其中所述细胞群体具有以下特征：a)在培养中至少40次加倍的潜力；b)产生CD10、CD13、CD44、CD73、CD90、PDGFr-α、PD-L2和HLA-A、B、C；c)通过流式细胞术检测，不产生CD31、CD34、CD45、CD80、CD86、CD117、CD141、CD178、B7-H2、HLA-G和HLA-DR、DP、DQ；d)表达白细胞介素8；浆膜蛋白1；趋化因子C-X-C基序配体1；趋化因子C-X-C基序配体6；趋化因子C-X-C基序配体3；肿瘤坏死因子，以及α-诱导的蛋白3。2.权利要求1的用途，其中所述有害免疫反应是移植物抗宿主疾病。3.权利要求1的用途，其中所述有害免疫反应是移植的组织的排斥。4.权利要求1的用途，其中所述细胞组合物配制为通过注射或输注来施用。5.权利要求1的用途，其中所述细胞组合物配制为通过植入移植接受者的设备、支架或基质的植入来施用。6.权利要求1的用途，其中所述组合物还包含至少一种其他细胞类型。7.权利要求1的用途，其中所述组合物还包含用于治疗有害免疫反应的至少一种其他试剂。8.权利要求7的用途，其中所述至少一种其他试剂是抗血栓形成试剂、抗炎症试剂、免疫调节试剂或抗细胞凋亡试剂的一种或多种。9.权利要求8的用途，其中所述至少一种其他试剂是免疫抑制试剂。10.组合物在制备用于在与移植供体组织相容性不匹配的...

【专利技术属性】
技术研发人员：AM哈蒙，JE达维斯，
申请(专利权)人：伊西康公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]