一种奥西替尼的合成工艺制造技术

本发明专利技术属于化学合成领域，尤其涉及一种奥西替尼的合成工艺。包括如下步骤：以中间体(3)为原料，进行钯碳氢化还原，待还原完毕，抽走氢气鼓入氮气，使其完全与空气隔绝；再将丙烯酸加入反应液中，然后再加入丙烯酰氯和有机碱，反应得到产物。该工艺实现了还原酰化在同一个反应体系中进行，既有效地解决了中间体胺不稳定的难题，也使整个合成工艺高效经济环保。本发明专利技术通过“一锅煮”策略实现中间体(3)的还原酰化反应：利用钯碳加氢还原硝基，然后在隔绝空气的条件，不进行任何后处理直接进行酰化反应，将两步反应于一锅中完成，本发明专利技术首次利用多步反应的“一锅煮”方法，实现奥西替尼的合成。

A synthetic process of Oce biosynthesis

The invention belongs to the field of chemical synthesis, in particular to a synthetic process of Oce biosynthesis. The following steps are taken: intermediate (3) as raw material, palladium carbon hydrogenation and reduction, after completion of the reduction, hydrogen gas is pumped into nitrogen to completely separate from air, then acrylic acid is added to the reaction liquid, then added acryl chloride and organic base to react to get the product. The process realizes the reduction acylation in the same reaction system. It effectively solves the problem of instability of intermediate amine, and makes the synthetic process efficient, economical and environmental friendly. The invention realizes the intermediate through \one pot\ strategy (3) the reductive acylation reaction: palladium hydrogenation reduction of nitro carbon utilization, then in the condition of air isolation, without any postprocessing direct acylation reaction, two step reaction in the pot to complete, the invention first use multi-step reaction pot method of synthesis of icotinib Oce.

【技术实现步骤摘要】
一种奥西替尼的合成工艺
本专利技术属于化学合成领域，尤其涉及一种奥西替尼的合成工艺。
技术介绍
第一代EGFR抑制剂(如吉非替尼、厄洛替尼)对EGFR突变的非小细胞肺癌患者非常有效，但几乎所有患者最终都会产生耐药性。其中大约50-60％患者的耐药是因为EGFRT790M突变引起。第二代EGFR抑制剂阿法替尼虽然在体外对EGFR-T790M突变有活性，但用药选择性不高，对野生型EGFR同样有很好的抑制作用，造成用药副作用大。而奥西替尼作为第三代EGFR抑制剂，就是针对具有EGFRT790M突变的患者亚群，满足这类未满足的市场需求：奥西替尼选择性高，对T790M/L858R突变和外显子19缺失EGFR的IC50分别是11.4nM和12.9nM，而对野生型EGFR的抑制剂活性(IC50)是494nM。奥西替尼是EGFR的不可逆抑制剂，能和分子靶点形成共价键，所以理论上应答持续更久，产生耐药的机会相应减少。FDA经加速审批程序批准了奥西替尼Tagrisso的应用，因肺癌患病率很高、且很多接受基于EGFR疗法的患者最终可能将会选择该疗法。专利WO201301444408公开了一种奥西替尼的合成本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种奥西替尼的合成工艺，其特征在于：包括如下步骤：以中间体(3)为原料，进行钯碳氢化还原，待还原完毕，抽走氢气鼓入氮气，使其完全与空气隔绝；再将丙烯酸注射进入反应液中，然后再加入丙烯酰氯和有机碱，反应得到产物。

【技术特征摘要】
1.一种奥西替尼的合成工艺，其特征在于：包括如下步骤：以中间体(3)为原料，进行钯碳氢化还原，待还原完毕，抽走氢气鼓入氮气，使其完全与空气隔绝；再将丙烯酸注射进入反应液中，然后再加入丙烯酰氯和有机碱，反应得到产物。2.根据权利要求1所述的奥西替尼的合成工艺，其特征在于：反应体系的反应温度为15-30℃。3.根据权利要求1所述的奥西替尼的合成工艺，其特征在于：所述钯碳氢化还原，钯碳用量为底物中间体(3)重量的2％-5％。4.根据权利要求1所述的奥西替尼的合成工艺，其特征在于：所述反应液的溶剂选自环醚类、低级醚类、低级酯类和卤代烃溶剂。5....

【专利技术属性】
技术研发人员：郑从燊，程元荣，黄捷，余辉，黄庆文，李夸良，杨国新，陈夏琴，
申请(专利权)人：福建省微生物研究所，
类型：发明
国别省市：福建,35