颗粒的稳定制造技术

本发明专利技术涉及包含核心基质和一层或多层包衣的颗粒，其中核心基质含有：活性化合物；合成聚合物，其中加入的聚合物的量按重量计为核心基质的０．１到１０％；和一种或多种抗氧化剂和／或还原剂，其中抗氧化剂和／或还原剂的量按重量计为核心基质的０．２到５％。活性化合物为酶，例如洒维奈斯。合成聚合物为选自ＰＶＰ、ＰＶＡ的聚乙烯聚合物及其共聚物。优选的抗氧化剂为硫代硫酸钠。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及通过加入合成的聚合物和抗氧化剂或还原剂稳定含有活性化合物例如酶的颗粒。本专利技术还涉及所述颗粒的生产及其用途。
技术介绍
将活性化合物掺入到干燥固体粒子或者颗粒中并由此防止活性物质失活和/或防止外界环境与活性物质接触是本领域已知的。将稳定剂掺入含活性成分的颗粒以保护化合物免受环境中侵蚀性物质导致的失活也是本领域已知的。涉及稳定干燥颗粒中活性化合物的已知现有文献包括US 5,858,952，其公开了含有酶和一种或多种选自还原剂和抗氧化剂的稳定剂的含酶粒化产品。US 5,972,669公开了改进干燥酶制剂的加工和保存稳定性的方法。为此，将无机盐例如MgSO4溶解于含酶溶液，其随后被使用例如喷雾干燥法干燥。WO 91/17235公开了含有酶和酶保护剂的颗粒。专利技术概述有几个原因需要将活性化合物配制进颗粒中，如制备酶颗粒，这些原因包括在活性化合物临用那一刻前将活性物质与周围潜在不利环境分隔开。特别对于含酶颗粒，去污剂中不利的漂白组分可产生稳定问题。周围环境中的高湿度是对含酶颗粒造成稳定性问题的另一个参数。得到含有活性化合物如酶并且在高湿度、低湿度以及与和不与不利成分组合时都稳定的颗粒是不容易的。我们在改进酶颗粒的研究中令人惊奇地发现合成的聚合物例如PVP和抗氧化剂或还原剂例如硫代硫酸钠的组合提供了在所有上面提到的不利环境中活性化合物的稳定，当它们以特定量在基质中混合时导致颗粒中活性化合物的稳定性显著提高。本专利技术的一个目的是在活性化合物的稳定性方面改善这些活性化合物的固体制剂。在我们对这些改善的制剂的研究中，我们也已经发现通过将多糖例如淀粉加入到上面提到的含有被稳定的活性化合物的基质，可进一步提高颗粒的稳定性。从而，本专利技术一方面提供了含有核心基质和一层或多层包衣的颗粒，其中核心基质含有1.活性化合物；2.合成聚合物，其中加入的聚合物量按重量计为核心基质的0.1到10％；3.一种或多种选自抗氧化剂和还原剂的组分，其中抗氧化剂和还原剂的量按重量计为核心基质的0.2到5％。核心基质可以还含有多糖，其中多糖的量按重量计高于基质的2％。本专利技术还提供制备颗粒和含有颗粒的组合物的方法。专利技术详述颗粒中所含的活性化合物的稳定性在保存时受到周围环境的影响，化学或物理因素降低其稳定性。在去污剂制剂中，一些配制去污剂的试剂如漂白剂破坏活性成分如酶的活性。湿度也是关于含有活性化合物的颗粒如酶颗粒的稳定性的一个重要因素；特别地，高湿度负面影响稳定性。迄今，还没有报导这样的含有活性化合物的颗粒，其中活性化合物在高湿度和低湿度以及在包括和不包括不利化合物如漂白剂的环境中都稳定。我们已经令人惊奇地发现含有特定量的活性化合物、合成聚合物和抗氧化剂或还原剂的核心基质显著提高活性化合物的稳定性，在高湿度和低湿度以及有和没有不利化合物如漂白剂的环境中都提高稳定性。发现合成聚合物如PVP提高含有活性化合物的颗粒例如酶颗粒的稳定性，特别是在高湿度和无不利环境例如非漂白环境中。发现还原剂或抗氧化剂如硫代硫酸钠提高含有活性化合物的颗粒例如含酶颗粒的稳定性，特别是存在不利化合物如漂白剂和低湿度环境时。因此，通过在基质中将活性化合物与合成聚合物如PVP和还原剂或抗氧化剂如硫代硫酸钠混合，可以制备其中甚至在某些极其不利的环境中，活性化合物的稳定性也显著提高的活性化合物。通过颗粒成分的这种组合，在不同环境下可稳定本专利技术颗粒中的活性化合物的范围明显扩大了。我们还发现多糖提高不利/非不利和低湿度/高湿度环境的所有组合中活性化合物的稳定性。还发现通过将MgSO4加入上面提到的核心基质中，其进一步提高活性化合物的稳定性。我们发现本专利技术颗粒的进一步改进是用盐层包衣颗粒，认为即使盐层非常薄，其也延长核心基质中抗氧化剂或还原剂的寿命。本专利技术的颗粒含有酶核心基质，一层或多层包衣，其中这些包衣任选地可以是盐包衣或者保护性包衣。定义术语“％RH”在全文中使用，并且在本专利技术的上下文中该术语将被理解为空气的相对湿度。100％RH是固定温度下被水分饱和的空气，从而％RH反应了空气的水分饱和百分数。高湿度指湿度高于65％。低湿度指湿度低于65％。术语“基质”理解为含有活性化合物的混合物。“核心基质”或者构成颗粒的全部均匀核心或者构成应用于预形成的惰性核心的混合物。核心本专利技术的核心基质含有a.活性化合物；b.合成聚合物，其中加入的聚合物的量按重量计为核心基质的0.1到10％；c.选自抗氧化剂和还原剂的一种或多种组分，其中抗氧化剂和还原剂的量按重量计为核心基质的0.2到5％。在本专利技术的一个特定的实施方案中，基质还含有多糖，其中多糖的量按重量计为基质的2％以上。活性化合物本专利技术的活性化合物可以是任何活性组分或者活性组分的混合物，其得益于从围绕颗粒的环境中分离出来。术语“活性的”旨在包括所有化合物，当应用本专利技术的颗粒于某个过程时这些化合物从颗粒中释放出来起到改善该过程的目的。适宜的活性化合物为那些被本专利技术的组合物中其他组分失活和/或使那些组分失活的化合物。活性化合物可以作为分散于核心基质中的分散固体颗粒存在。活性化合物可以是无机的或有机的。具体地，活性化合物是通常对周围环境非常敏感的生物活性化合物，如从微生物得到的化合物。更具体地，活性化合物为肽或多肽或蛋白质。最具体地，活性化合物为蛋白质如酶。本专利技术上下文中的酶可以是任何酶或者不同酶的组合。因此，当谈及“酶”时这通常被理解为包括一种或多种酶的组合。应该理解术语“酶”包括酶变体(例如通过重组技术产生)。这些酶变体的实例在例如EP 251,446(Genencor)、WO 91/00345(Novo Nordisk)、EP 525,610(Solvay)和WO 94/02618(Gist-Brocades NV)中公开。应用于本说明书及权利要求书中的酶分类的依据是国际生物化学和分子生物学协会命名委员会的建议(1992)，Academic Press，Inc.，1992(Recommendation(1992)of the Nomenclture committee of theInternational Union of Biochemistry and Molecular Biology)。因此，适于结合在本专利技术颗粒中的酶的类型包括氧化还原酶(EC1.-.-.-)，转移酶(EC 2.-.-.-)，水解酶(EC 3.-.-.-)，裂解酶(EC 4.-.-.-)，异构酶(EC 5.-.-.-)和连接酶(EC 6.-.-.-)。在本专利技术上下文中，优选的氧化还原酶是过氧化物酶(EC.1.11.1)，漆酶(EC 1.10.3.2)和葡萄糖氧化酶(EC 1.1.3.4)]。商品化氧化还原酶(EC 1.-.-.-)的实例有GluzymeTM(来自Novozymes A/S的酶)。其它的氧化还原酶可从其它经销商处获得。优选的转移酶是属于下列任一个亚类的转移酶a)转移单碳基团的转移酶(EC 2.1)；b)转移醛或酮残基的转移酶(EC 2.2)；酰基转移酶(EC 2.3)；c)糖基转移酶(EC 2.4)；d)转移除甲基基团外的烷基或芳基基团的转移酶(EC 2.5)；以及e)转移含氮基团的转移酶(EC 2.6)。可用于本专利技术中的转移酶的一个最优选的类型本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有核心基质和一层或多层包衣的颗粒，其中核心基质包含：ａ．活性化合物；ｂ．合成聚合物，其中加入的聚合物的量按重量计为核心基质的０．１到１０％；ｃ．选自抗氧化剂和还原剂的一种或多种组分，其中抗氧化剂和还原剂的量按重量计 为核心基质的０．２到５％。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：O西蒙森，EK马库森，H罗杰，S卡斯伽德，TH卡利森，CI约恩森，
申请(专利权)人：诺和酶股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]