用于神经再生的生物相容性植入物及其使用方法技术

用于神经再生的生物相容性神经导管，其中多孔纤维管涂覆有生物可吸收性水凝胶，并且由聚合物形成纤维，所述聚合物通过优先吸附内源性蛋白质而支持神经再生，并且所述纤维是采用耐扭结编织图案编织的并具有5微米至200微米的孔，并且选择水凝胶涂层的材料和厚度以控制总孔隙率，从而营养物和氧可以扩散通过所述水凝胶涂层，但是防止纤维组织浸润通过所述涂层。

Biocompatible implants for nerve regeneration and their use

For compatibility of nerve conduit nerve regeneration biology, porous fiber tube coated with a biodegradable hydrogel, and formed from a polymer fiber, the polymer by preferential adsorption of endogenous protein and nerve regeneration, and the fiber is a woven pattern woven and kink resistant with 5 to 200 micron holes, and select hydrogel coated material and thickness in order to control the total porosity, thus nutrients and oxygen can diffuse through the hydrogel coating, but prevent fibrous tissue infiltration through the coating.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于神经再生的生物相容性植入物及其使用方法相关申请的交叉引用本申请要求2015年4月15日提交的第62/148,087号美国临时申请的优先权权益，所述临时申请的整体公开内容通过引用并入本文。
本专利文件涉及用于神经再生的植入物的领域，并且更具体地涉及用于治疗或修复外周神经损伤的生物相容性且生物可吸收性神经导管和神经包裹物(wrap)，所述神经导管和神经包裹物的生物学性能经由涂层而得到进一步增强以控制纤维组织的浸润。关于联邦政府资助研究的声明本研究得到军队再生医学研究院(ArmedForcesInstituteofRegenerativeMedicine)(基金号为W81XWH-08-2-0034)的整体或部分资助。本工作还得到军队生物材料研究中心(CeMBR)(CenterforMilitaryBiomaterialsResearch，基金号为W81XWH-04-2-0031)以及罗格斯大学新泽西生物材料中心(NewJerseyCenterforBiomaterialsatRutgersUniversity)和国家卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)(基金号为R01NS078385)的支持。美国政府拥有本专利技术的某些权利。
技术介绍
由创伤或手术引起的外周神经损伤可以导致感觉和运动的丧失。恢复的速率和程度是缓慢的，通常是不完全且多变的。导致的功能丧失可能使患者非常痛苦并且由于缺少适当的治疗选择而可能导致永久性残废。神经导管用于外周神经系统的损伤以便使切断的神经的末端连接并且在两个末端之间的间隙处架桥。神经导管向神经纤维(轴突)提供空间以进行生长，使脆弱的新生长的神经纤维免受其它创伤，并且理想地还提供免受形成疤痕的结缔组织细胞(成纤维细胞)的浸润，所述结缔组织细胞倾向于妨碍轴突生长。神经包裹物是围绕受损神经进行包裹以提供机械支撑、使对受损神经的其它创伤最小化以及增强受损神经的功能恢复的片。神经导管和神经包裹物在本专利文件中统称为神经辅助装置(NAD)，除非必须特别提及神经导管或神经包裹物。对于神经再生而言，可降解且可吸收的NAD是优选的，因为在愈合期间和在神经纤维已经修复后，NAD分解并且被吸收，以使外来结构在愈合期后不需要去除并且不会有损害或刺激再生的神经的风险。已经由合成聚合物(例如，聚(乳酸))、衍生自生物来源的聚合物(例如，胶原、交联的明胶)以及诸如静脉移植物和神经移植物的人或动物尸体衍生的材料开发出NAD。然而，这些导管中的许多导管与由腔体积的膨胀和减小、缝合拉出、塌陷、扭结、压缩和缺少用于经受移动关节的牵引的机械强度而引起的差的愈合有关。仍然需要为神经导管和神经包裹物的形式的生物相容性且生物可吸收性NAD，其不仅提供期望的物理和机械性能(特别是耐扭结和可缝合性)，而且还促进神经纤维生长以及提供免受非神经组织浸润的保护。此类NAD必须还具有适合的生物降解和生物吸收特性，以使它们丧失强度和物理完整性的时间与受损或切断的神经的功能恢复所需的时间相匹配。专利技术概述各种实施方案提供适用于治疗或修复外周神经损伤的NAD，相对于常规导管在多个方面提供了显著改善。首先，用于构建神经导管的聚合物不仅是生物相容和生物可吸收的，而且已经发现通过吸附内源性蛋白质而支持轴突生长。第二，已经鉴定聚合物的库，从而可以调整NAD的降解和生物吸收的最优速率以与使轴突生长穿过神经间隙的长度(需要架桥)所需的时间相匹配。可以在仅对聚合物的机械和生物学性能影响最小的情况下进行生物降解和生物吸收的速率的这种调整。第三，虽然编织是众所周知的，但是目前已认识到，当构建NAD(改善的压缩强度、改善的耐扭结和耐拉伸)时，编织提供重要的优点。第四，在科学文献中已经激烈地争论了NAD的孔隙率的作用。目前已认识到，NAD壁必须是多孔的，以使营养物沿着装置的整个长度交换，但是必须严格控制孔隙率，以防止不期望的纤维组织浸润进入NAD的内腔。因此，本专利技术的第四方面是开发水凝胶样涂层，所述水凝胶样涂层控制纤维组织的浸润，同时依然提供氧和营养物质通过NAD的壁的改善的扩散。所有四个方面的组合产生了NAD的新的和改进的设计，使得NAD的整体性能导致患者的更好的功能性神经再生。在本专利技术的方面中，提供了包括用于神经再生的多孔编织管的神经导管。将多孔编织管用生物可吸收性水凝胶涂覆，并且由可吸收的、生物相容性聚合物制造，所述聚合物由于其表面处的内源性蛋白质的吸附而支持轴突生长。使用耐扭结的编织图案对纤维进行编织以具有5微米至200微米的孔，并且选择水凝胶涂层材料和厚度以控制总孔隙率，以使营养物和氧可以扩散通过所述水凝胶涂层，但是防止纤维组织浸润通过所述涂层。在一个实施方案中，可吸收的生物相容性聚合物具有式I结构的重复单元：其中a和b独立地为0或包括端点在内的1至6的整数；其中c和d独立地为0或包括端点在内的1至6的整数；其中各个R1独立地选自含有多至18个碳原子的直链和支链的烷基；其中各个R2独立地为含有多至6个碳原子的亚烷基；其中k为约20至约200；以及其中x为约0.002至约0.20；z为约0.005至0.1；以及x+y+z＝1.00。在式I的一些实施方案中，a和b分别为2和1。在式I的一些实施方案中，c和d分别为2和1，并且R1为乙基。在式I的一些实施方案中，R2为亚乙基并且k为约25至约50。在一些实施方案中，通过编织来制造NAD。在优选实施方案中，通过由具有上述式I的重复单元的聚合物制成的编织纤维来制备NAD。在一些实施方案中，使用螺旋缠绕双轴编织图案制造NAD。在一些实施方案中，用为交联的透明质酸(HA)的生物可吸收性水凝胶涂覆多孔NAD。在一些实施方案中，生物可吸收性HA水凝胶与聚(二丙烯酸乙二醇酯)(PEGDA)交联。在一些实施方案中，生物相容性神经导管还包括用于填充生物相容性神经导管的内腔的第二生物可吸收性水凝胶。在一些实施方案中，用于填充生物相容性神经导管的内腔的第二生物可吸收性水凝胶为用共价连接的神经营养因子增强的基于胶原的凝胶，所述神经营养因子例如人自然杀伤-1聚糖(被称为m-HNK-1)的神经突促进肽模拟物。在本专利技术的另一方面，提供了使用神经导管形式或神经包裹物形式的上述NAD的植入而治疗或修复外周神经损伤的方法。清洁且垂直地切割损伤神经的近残端和远残端，以便不保留无活性组织。然后原位放置导管，以使约1mm的各残端可以分别装入导管的近端和远端，然后使用常规的微神经外科技术使神经残端固定至导管。可以用缝合或通过用纤维蛋白样粘合剂注入修复位点或者两者，从而使导管进一步稳固于周围的软组织。在神经包裹物的情况下，将受损神经小心地放置在包裹物内，通过缝合神经包裹物至闭合，所述包裹物然后围绕受损神经闭合。在本专利技术的另一方面中，提供了其中神经或神经组织或神经细胞组分插入生物相容性神经导管内腔的上述导管。可以将细胞组分注入水凝胶中以填充腔，或者可以将细胞组分注入腔内的水凝胶型填充剂中。在将导管纵向切开以提供入口后，可以将组织组分置于腔中。可选地，可以将神经包裹物用于包封受损神经和任一上述填充剂，然后通过缝合使导管或包裹物闭合。作为本专利技术的这方面的一部分，可能产生具有保持卷缩形状的固有倾向的导管和包裹物，在已经成本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于神经再生的生物相容性神经导管，包括涂覆有生物可吸收性水凝胶的多孔纤维管，所述纤维包括通过优先吸附内源性蛋白质而支持神经再生的聚合物，其中所述纤维是采用耐扭结编织图案编织的并具有5微米至200微米的孔，并且所述水凝胶涂层的材料和厚度被选择以控制总孔隙率，从而营养物和氧能够扩散通过所述水凝胶涂层，但是防止纤维组织浸润通过所述涂层。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.04.15 US 62/148,0871.用于神经再生的生物相容性神经导管，包括涂覆有生物可吸收性水凝胶的多孔纤维管，所述纤维包括通过优先吸附内源性蛋白质而支持神经再生的聚合物，其中所述纤维是采用耐扭结编织图案编织的并具有5微米至200微米的孔，并且所述水凝胶涂层的材料和厚度被选择以控制总孔隙率，从而营养物和氧能够扩散通过所述水凝胶涂层，但是防止纤维组织浸润通过所述涂层。2.如权利要求1所述的生物相容性神经导管，其中所述相容性聚合物具有以下结构的重复单元：其中a和b独立地为0或包括端点在内的1至6的整数；c和d独立地为0或包括端点在内的1至6的整数；各个R1独立地选自含有多至18个碳原子的直链和支链的烷基；各个R2独立地为含有多至6个碳原子的亚烷基；k为约20至约200；以及x为约0.002至约0.20；z为约0.005至约0.10；以及x+y+z＝1.00。3.如权利要求2所述的生物相容性神经导管，其中a和b分别为2和1。4.如权利要求2所述的生物相容性神经导管，其中c和d分别为2和1，并且R1为乙基。5.如权利要求2所述的生物相容性神经导管，其中所述聚合物的R2为亚乙基，并且k为约20至约100。6.如权利要求2所述的生物相容性神经导管，其中所述多孔纤维管包含编织材料、针织材料或织造材料。7.如权利要求6所述的生物相容性神经导管，其中所述多孔纤维管包含螺旋缠绕...

【专利技术属性】
技术研发人员：约阿希姆·B·科恩，巴萨克·克莱门茨，明迪·以斯拉，
申请(专利权)人：新泽西州立拉特格斯大学，
类型：发明
国别省市：美国,US