H1N1流感的计算优化的广泛反应性抗原的协同共同给药制造技术

本发明专利技术提供计算优化的H1N1流感血凝素(HA)多肽的共同给药(例如，免疫原性合剂组合物和/或引发‑加强方案)。优化的H1N1流感血凝素(HA)多肽的共同给药促进病毒感染的协同中和，并对多样化和多种H1N1流感病毒毒株(包括季节性和大流行毒株二者)提供改进的保护性免疫(例如，广泛反应性免疫反应)。

Co administration of H1N1 influenza's calculated and optimized extensive reactive antigen

The present invention provides a H1N1 influenza hemagglutinin optimization (HA) polypeptide co Administration (for example, the immunogenicity of mixture composition and / or lead strengthening scheme). Optimized co administration of H1N1 influenza hemagglutinin (HA) peptide promotes synergistic neutralization of viral infection, and provides improved protective immunity for diverse and multiple H1N1 influenza virus strains, including seasonal and pandemic strains, such as extensive reactive immune response (H1N1).

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】H1N1流感的计算优化的广泛反应性抗原的协同共同给药相关申请的交叉引用本申请要求2014年12月19日提交的美国临时专利申请号62/094,772的权益，并依赖于其提交日期，所述专利申请的整体公开内容通过引用结合到本文中。序列表本申请包含序列表，其以ASCII格式电子提交并通过引用以其整体由此结合。所述ASCII副本，创建于2015年12月16日，名称为0171.0005-PCT_SL.txt，和大小为20,224字节。背景流感由病毒引起，所述病毒主要攻击上呼吸道——鼻、喉和支气管，和极少地还攻击肺。感染通常持续约一周。特征为突然发作高热、肌痛、头痛和严重不适，非生产性咳嗽，咽喉痛和鼻炎。大多数人在1-2周内恢复，不需要任何医学治疗。然而，在非常年幼、中年以上和患有医学病况(例如肺病、糖尿病、癌症、肾脏或心脏问题)的人中，流感产生严重风险。在这些人中，感染可导致潜在疾病的严重并发症，肺炎和死亡。认为每年在全世界，年度流感流行导致300万至500万例严重疾病，和250,000至500,000例死亡。流感病毒是正粘病毒科的成员。存在三种亚型的流感病毒，称为流感A、流感B和流感C。流感病毒体包含分段的负义RNA基因组，其编码以下蛋白：血凝素(HA)、神经氨酸酶(NA)、基质(Ml)、质子离子通道蛋白(M2)、核蛋白(NP)、聚合酶碱性蛋白1(PBl)、聚合酶碱性蛋白2(PB2)、聚合酶酸性蛋白(PA)和非结构蛋白2(NS2)。HA、NA、Ml和M2是膜相关蛋白，而NP、PBl、PB2、PA和NS2是核衣壳相关蛋白。Ml蛋白是流感颗粒中最丰富的蛋白。HA和NA蛋白是被膜糖蛋白，负责病毒附着和病毒颗粒侵入细胞。特别是，HA使流感病毒结合至在其膜的表面结构上包含唾液酸的细胞。HA和NA蛋白是用于病毒中和和保护性免疫的主要免疫显性表位的来源，这使得它们成为预防性流感疫苗的重要组分。流感病毒的遗传组成允许频繁的较小遗传变化，称为抗原漂移。因此，流感的主要抗原(特别是HA)的氨基酸序列在各类型、亚型和毒株中是高度可变的。为此原因，目前的季节性流感疫苗需要每1-3年进行修正，以解决HA和NA蛋白中的突变(抗原漂移)。目前疫苗途径的另一限制是在疫苗中使用的流感毒株是关于即将到来的流感季的流行流感毒株，根据当局的最佳猜测，由WHO/CDC选择的。时常地，猜测不准确和疫苗毒株不匹配季节性流感毒株，限制了季节性疫苗的有效性。季节性疫苗也未经设计以提供针对可由抗原转变所致的大流行毒株的保护。此外，如名字所提示的，季节性疫苗必须每年给予。流感的大流行爆发由病原性和可传播的病毒的出现引起，对该病毒，人群是免疫幼稚的。因为病毒是新的，因此人群对其具有很少至没有免疫力。在全世界，病毒在人与人之间快速传播。在上个世纪，流感A病毒已经历三次重要的遗传变化，主要在其H-组分中，导致全球大流行和在疾病和死亡两个方面的大代价。最恶劣的大流行是“西班牙流感”，其影响了大部分的世界人口，和被认为在1918-1919年已经杀死了至少4千万人。更近一些，两次其它的流感A大流行在1957年(“亚洲流感”)和1968年(“香港流感”)发生，在全球导致显著的发病率和死亡率。与当前的流感流行形成对比，这些大流行也在健康的年轻人中涉及严重的结果，虽然未达到例如“西班牙流感”的显著规模(其中死亡率在健康的年轻人中最高)。最近，从猪至人直接传播的新流感亚型A(H1N1)的有限爆发在2009年在墨西哥发生，并且在越来越多的国家被检出。目前，与猪-来源的H1N1流感病毒有关的死亡率显示类似于季节性流感毒株的死亡率。然而，增加猪-来源的H1N1流感的监测和检测可使死亡率更高。由于抗原漂移，和甚至更明显的改变(称为抗原转变)，大流行流感抗原(例如，大流行毒株的HA氨基酸序列)是高度不可预测的。因此，在传统上疫苗直到大流行后期才可获得。对于可通过针对多个流感毒株，包括季节性和大流行毒株二者提供较广泛的保护，更好地解决当前的抗原漂移、抗原转变和病毒错配的问题的流感疫苗，存在未满足的需求。对于提供较长的持续免疫的流感疫苗，特别是不必须每年给予的疫苗，也存在未满足的需求。概述本专利技术特别提供计算优化的H1N1流感血凝素(HA)多肽的共同给药(即，引发-加强组合或组合物合剂)，所述多肽当提供给免疫系统时可引发针对季节性和大流行H1N1流感毒株二者的广泛中和抗体。不受任何特定理论的束缚，认为每个单独的多肽引发不同的抗体组，其结合HA分子的不同的抗原区；但当共同给予(作为合剂或作为引发-加强方案的一部分)时，它们引发识别差异HA头表位的抗体，其协同地中和病毒感染和提供对多个H1N1流感病毒毒株的改进的保护性免疫(例如，针对季节性和大流行毒株二者的广泛反应性免疫反应)和/或更长的持续免疫。优化的HA多肽通过一系列HA蛋白比对，和随后根据数千个人和猪H1N1流感分离株产生共有序列进行开发。在具体的实施方案中，保护性免疫跨越在至少持续5、6、7、8、9、11、12、15、20年等期间来源的H1N1毒株。本文提供了免疫原性组合物，其包含至少两种重组H1N1流感血凝素(HA)多肽的组合，其中所述组合包含第一重组、优化的H1N1流感HA多肽，其包含与SEQIDNO:1具有至少98%,98.5%,99%或99.5%同一性的氨基酸序列(P1)；和第二重组、优化的H1N1流感HA多肽，其包含选自以下的氨基酸序列：1)与SEQIDNO:2具有至少99%或99.5%同一性的氨基酸序列(X6)，2)与SEQIDNO:3具有至少99%或99.5%同一性的氨基酸序列(X3)，和3)与SEQIDNO:4具有至少96%,96.5%,97%,97.5%,98%,98.5%,99%或99.5%同一性的氨基酸序列(X1)。本文还提供了至少两种重组H1N1流感血凝素(HA)多肽的免疫原性组合物，其中所述组合包含第一重组、优化的H1N1流感HA多肽，其包含与SEQIDNO:1的残基2-566具有至少98%,98.5%,99%或99.5%同一性的氨基酸序列；和第二重组、优化的H1N1流感HA多肽，其包含选自以下的氨基酸序列：1)与SEQIDNO:2的残基2-565具有至少99%或99.5%同一性的氨基酸序列，2)与SEQIDNO:3的残基2-566具有至少99%或99.5%同一性的氨基酸序列，和3)与SEQIDNO:4的残基2-566具有至少96%,96.5%,97%,97.5%,98%,98.5%,99%或99.5%同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本文所述的组合物包含(i)第一重组、优化的H1N1流感HA多肽，其包含SEQIDNO:1与具有至少98%,98.5%,99%或99.5%同一性的氨基酸序列，和(ii)第二重组、优化的H1N1流感HA多肽，其包含与SEQIDNO:2具有至少99或99.5%同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，组合物包含至少两种不同的重组、优化的H1N1流感HA多肽，其中相对于SEQIDNO:1或SEQIDNO:2，所述多肽的氨基酸序列包含不超过两个或不超过一个置换。在一些实施方案中，第一和/或第二重组、优化的H1N1流感HA多肽缺少N-末端甲硫氨酸残基。在一些实施方案中，本文所述的组合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
免疫原性组合物，其包含至少两种重组H1N1流感血凝素(HA)多肽的组合，所述组合包含第一重组流感HA多肽，其包含SEQ ID NO: 1的氨基酸序列；和第二重组流感HA多肽，其包含选自SEQ ID NO: 2和SEQ ID NO: 3的氨基酸序列的氨基酸序列。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.19 US 62/0947721.免疫原性组合物，其包含至少两种重组H1N1流感血凝素(HA)多肽的组合，所述组合包含第一重组流感HA多肽，其包含SEQIDNO:1的氨基酸序列；和第二重组流感HA多肽，其包含选自SEQIDNO:2和SEQIDNO:3的氨基酸序列的氨基酸序列。2.权利要求1的免疫原性组合物，其中所述组合物包含重组H1N1流感HA多肽的组合，所述组合由包含SEQIDNO:1的氨基酸序列的第一重组流感HA多肽和包含SEQIDNO:2的氨基酸序列的第二重组流感HA多肽组成。3.权利要求1的免疫原性组合物，其中所述组合物包含重组H1N1流感HA多肽的组合，所述组合由包含SEQIDNO:1的氨基酸序列的第一重组流感HA多肽和包含SEQIDNO:3的氨基酸序列的第二重组流感HA多肽组成。4.权利要求1的免疫原性组合物，其中所述组合物包含包含SEQIDNO:1的氨基酸序列的第一重组流感HA多肽、包含SEQIDNO:2的氨基酸序列的第二重组流感HA多肽和包含SEQIDNO:3的氨基酸序列的第三重组流感HA多肽的重组H1N1流感HA多肽的组合。5.权利要求1-4中任一项的免疫原性组合物，其中至少一种重组流感HA多肽缺少N-末端甲硫氨酸残基。6.免疫原性组合物，其包含至少两种重组H1N1流感血凝素(HA)多肽的组合，其中所述组合包含第一重组流感HA多肽，其包含SEQIDNO:1的氨基酸2-566；和第二重组流感HA多肽，其包含选自以下的氨基酸序列：SEQIDNO:2的氨基酸2-565和SEQIDNO:3的氨基酸2-566。7.权利要求6的免疫原性组合物，其中所述组合物包含重组H1N1流感HA多肽的组合，所述组合由包含SEQIDNO:1的氨基酸2-566的第一重组流感HA多肽和包含SEQIDNO:2的氨基酸2-565的第二重组流感HA多肽组成。8.权利要求6的免疫原性组合物，其中所述组合物包含重组H1N1流感HA多肽的组合，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：TM罗斯，T阿勒芬蒂斯，DM小卡特，CA达比，H克利恩索斯，
申请(专利权)人：俄勒冈健康与科学大学，圣诺菲·帕斯图尔公司，
类型：发明
国别省市：美国,US