用于癌症治疗的联合免疫疗法和细胞因子控制疗法制造技术

本文公开的组合物及其使用方法包括用于在接受CAR T‑细胞疗法的对象中抑制或减少细胞因子释放综合征或细胞因子风暴发生率的那些，其中给所述对象施用包括凋亡细胞或凋亡细胞上清液的组合物。在某些情况下，本文公开的组合物及其使用方法不减少CAR T‑细胞癌症疗法的效力。本文还公开了用于在经历细胞因子释放综合征或细胞因子风暴的对象中减少或抑制细胞因子产生的组合物及其使用方法，包括施用包括凋亡细胞或凋亡细胞上清液的组合物。

Combined immunotherapy and cytokine control therapy for cancer treatment

The composition and method of use for the public to suppress or reduce cytokine release syndrome or cytokine storm incidence in those receiving CAR T object cell therapy, which comprises administering to the subject of apoptosis or apoptosis cell supernatant composition. In some cases, the composition disclosed herein and methods of use does not reduce the effectiveness of CAR T cell cancer therapy. A composition for reducing or inhibiting cytokine production in an object experiencing cytokine release syndrome or cytokine storm is also disclosed, and its application method includes the application of a composition comprising an apoptotic cell or an apoptotic cell supernatant.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于癌症治疗的联合免疫疗法和细胞因子控制疗法所关注的领域本文公开了在接受CART-细胞癌症疗法的对象中用于抑制或减少细胞因子释放综合征(CRS)或细胞因子风暴发生率的组合物及其方法。进一步地，本文公开了在经历细胞因子释放综合征或细胞因子风暴的对象中用于减少或抑制细胞因子产生的组合物及其方法。本文公开的方法包括那些包含施用含有凋亡细胞或凋亡细胞上清液的组合物结合CART-细胞疗法。专利技术背景虽然癌症的标准治疗是手术、化疗和放射疗法，但是目前正在开发和测试改进的方法，如靶向免疫疗法。一种很有前途的技术使用过继细胞转移(ACT)，其中将免疫细胞修饰以识别并攻击他们的肿瘤。ACT的一个实例是将患者自己的或供体的细胞毒性T-细胞工程化以表达嵌合抗原受体(CART-细胞)，其靶向肿瘤细胞表面上表达的肿瘤特异性抗原。这些CART-细胞则仅对表达肿瘤特异性抗原的细胞是细胞毒性的。临床试验已显示CART-细胞疗法在控制晚期急性淋巴细胞白血病(ALL)和淋巴瘤等中具有很大潜力。但是，给予CART-细胞疗法和其他免疫疗法的一些患者经历称作细胞因子释放综合征(CRS)的危险和有时危及生命的副作用，其中注入的、活化的T-细胞产生全身性炎症反应，其中细胞因子迅速和大规模释放入血流，导致危险的低血压、高烧和寒颤。在CRS的严重病例中，患者经历细胞因子风暴(也称为细胞因子级联或高细胞因子血症(hypercytokinemia))，其中有细胞因子和白细胞之间的正反馈循环，具有高度升高水平的细胞因子。这可以导致潜在的危及生命的并发症，包括心功能障碍、成人呼吸窘迫综合征、神经系统毒性、肾和/或肝衰竭、肺水肿以及弥漫性血管内凝血。例如，施用单克隆抗体TGN1412(其结合至T-细胞上的CD28受体)的最近I期实验中的6个患者表现出细胞因子风暴和多器官衰竭的严重病例。尽管TGN1412剂量比发现在动物中安全的剂量低500-倍，这仍然发生(St.ClairEW∶Thecalmafterthecytokinestorm∶LessonsfromtheTGN1412trial.JClinInvest118∶1344-1347,2008)。到目前为止，评价皮质类固醇、生物疗法如抗IL6疗法和抗炎药物控制施用CART-细胞疗法的患者中的细胞因子释放综合征。但是，类固醇可能影响CART-细胞活性和/或增殖，并且使患者处于败血症和机会性感染的危险中。抗炎药物可能不能有效控制细胞因子释放综合征或细胞因子风暴，因为细胞因子风暴包括非常大量的细胞因子，但是向患者注入抗炎药物的能力有限。需要新策略以控制细胞因子释放综合征，特别是细胞因子风暴，以便实现CART-细胞疗法的潜力。细胞因子风暴还是其他感染和非感染性刺激之后的问题。在细胞因子风暴中，释放许多促炎细胞因子，如白介素-1(IL-1)、IL-6、g-干扰素(g-IFN)和肿瘤坏死因子-α(TNFα)，导致低血压、出血，并最终多器官衰竭。在1918年H1N1流感大流行和更近期的禽流感H5N1感染中，具有推测是健康免疫系统的年轻人中相对高的死亡率被归因于细胞因子风暴。还已知这种综合征发生在严重急性呼吸道综合征(SARS)、埃巴病毒(Epstein-Barrvirus)相关的嗜血淋巴组织细胞增生症、革兰氏阴性菌败血症、疟疾和包括埃博拉感染在内的许多其他感染疾病的晚期或末期病例中。细胞因子风暴还可以源于非传染性原因，如急性胰腺炎、严重烧伤或外伤、或者急性呼吸窘迫综合征。因此需要新策略以控制细胞因子释放综合征，特别是细胞因子风暴。专利技术概述在一方面，本文公开了一种组合物，其包含表达嵌合抗原受体T-细胞(CART-细胞)，以及凋亡细胞或凋亡细胞上清液，以及药学可接受的赋形剂。在一相关方面，凋亡细胞包含处于早期凋亡状态中的凋亡细胞。在另一相关方面，所述凋亡细胞包含汇集的第三方供体细胞。在一相关方面，通过一种方法获得凋亡细胞上清液，所述方法包括以下步骤：(a)提供凋亡细胞，(b)培养步骤(a)的所述细胞，以及(c)从所述细胞分离上清液。在一相关方面，所述凋亡细胞上清液是凋亡细胞-白血细胞上清液，并且所述获得进一步包括以下步骤：(d)提供白血细胞，(e)任选地，洗涤所述凋亡细胞和白血细胞，(f)共培养所述凋亡细胞和白血细胞，其中步骤(d)-(f)代替步骤(b)。在另一相关方面，提供的白血细胞选自由吞噬细胞、巨噬细胞、树突细胞、单核细胞、B细胞、T细胞和NK细胞组成的组。在一相关方面，CART-细胞以及凋亡细胞或凋亡细胞上清液包含在不同组合物中。在一相关方面，所述组合物进一步包含额外的药物，其选自包含CTLA-4阻断剂、α-1抗胰蛋白酶或其片段或其类似物、基于碲的化合物或免疫调节剂的组，或者它们的任何组合。在另一相关方面，所述额外的药物或其任何组合包含在具有CART-细胞的组合物中，或者具有凋亡细胞或凋亡细胞上清液的组合物中，或者在另一相关方面包含在不同组合物中。在一方面，本文公开了一种抑制或减少接受表达嵌合抗原受体T-细胞(CART-细胞)癌症疗法的对象中的细胞因子释放综合征(CRS)或细胞因子风暴发生率的方法，所述方法包括向所述对象施用包含凋亡细胞或凋亡细胞上清液的组合物的步骤，其中所述施用抑制或减少所述对象中CRS或细胞因子风暴的发生率。在一相关方面，所述凋亡细胞包含处于早期凋亡状态中的凋亡细胞。在另一相关方面，所述凋亡细胞是所述对象自体的或者是汇集的第三方供体细胞。在另一相关方面，包含所述凋亡细胞或所述凋亡细胞上清液的所述组合物的施用发生在CART-细胞疗法之前、同时或之后。在另一相关方面，通过一种方法获得所述凋亡细胞上清液，所述方法包括以下步骤：(a)提供凋亡细胞，(b)培养步骤(a)的所述细胞，以及(c)从所述细胞分离上清液。在另一相关方面，所述凋亡细胞上清液是凋亡细胞-白血细胞上清液，并且所述方法进一步包括以下步骤：(d)提供白血细胞，(e)任选地，洗涤所述凋亡细胞和白血细胞，(f)共培养所述凋亡细胞和白血细胞，其中步骤(d)-(f)代替步骤(b)。在另一相关方面，所述提供的白血细胞选自由吞噬细胞、巨噬细胞、树突细胞、单核细胞、B细胞、T细胞和NK细胞组成的组。在另一相关方面，所述方法进一步包括施用额外的药物，其选自包含CTLA-4阻断剂、α-1抗胰蛋白酶或其片段或其类似物、基于碲的化合物或者免疫调节剂的组，或者它们的任何组合。在另一相关方面，所述额外的药物的施用发生在CART-细胞疗法之前、同时或之后。在另一相关方面，与接受CART-细胞癌症疗法且不施用所述凋亡细胞或所述凋亡细胞上清液的对象相比，促炎细胞因子的水平在所述对象中降低。在一方面，本文公开了一种在经历细胞因子释放综合征或细胞因子风暴或者易受细胞因子释放综合征或细胞因子风暴影响的对象中减少或抑制细胞因子产生的方法，所述方法包括向所述对象施用包含凋亡细胞或凋亡细胞上清液的组合物的步骤，其中所述施用减少或抑制所述对象对象中的细胞因子产生。在一相关方面，与经历细胞因子释放综合征或细胞因子风暴或者易受细胞因子释放综合征或细胞因子风暴影响且不施用凋亡细胞或凋亡细胞上清液的对象相比，所述对象中至少一种促炎细胞因子的产生减少或受到抑制。在另一相关方面，所述对象本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物，其包含表达嵌合抗原受体的T‑细胞(CAR T‑细胞)以及凋亡细胞或凋亡细胞上清液，以及药学可接受的赋形剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.02.18 US 62/117,752;2015.03.02 US 62/127,218;1.一种组合物，其包含表达嵌合抗原受体的T-细胞(CART-细胞)以及凋亡细胞或凋亡细胞上清液，以及药学可接受的赋形剂。2.权利要求1的组合物，其中所述凋亡细胞包含处于早期凋亡状态的凋亡细胞。3.权利要求1的组合物，其中所述凋亡细胞是汇集的第三方供体细胞。4.权利要求1的组合物，其中所述凋亡细胞上清液通过包括以下步骤的方法获得：(a)提供凋亡细胞，(b)培养步骤(a)的细胞，以及(c)从所述细胞分离上清液。5.权利要求4的组合物，其中所述凋亡细胞上清液是凋亡细胞-白血细胞上清液，并且所述获得进一步包括以下步骤：(d)提供白血细胞；(e)任选地，洗涤所述凋亡细胞和白血细胞，以及(f)共培养所述凋亡细胞和白血细胞，其中步骤(d)-(f)代替权利要求4的步骤(b)。6.权利要求5的组合物，其中所述提供的白血细胞选自由吞噬细胞、巨噬细胞、树突细胞、单核细胞、B细胞、T细胞和NK细胞组成的组。7.权利要求1的组合物，其中所述CART-细胞以及所述凋亡细胞或凋亡细胞上清液包含在不同组合物中。8.权利要求1的组合物，其进一步包含额外的药物，所述额外的药物选自包含CTLA-4阻断剂、α-1抗胰蛋白酶或其片段或其类似物、基于碲的化合物或者免疫调节剂的组，或者它们的任何组合。9.权利要求8的组合物，其中所述额外的药物或其任何组合与CART-细胞，或者凋亡细胞或凋亡细胞上清液一起被包含于组合物中，或者被包含在不同组合物中。10.一种在接受表达嵌合抗原受体的T-细胞(CART-细胞)癌症疗法的对象中抑制细胞因子释放综合征(CRS)或减少细胞因子风暴发生率的方法，所述方法包括给所述对象施用包含凋亡细胞或凋亡上清液的组合物的步骤。11.权利要求10的方法，其中所述凋亡细胞包含处于早期凋亡状态的凋亡细胞。12.权利要求10的方法，其中所述凋亡细胞是所述对象自体的或者是汇集的第三方供体细胞。13.权利要求10的方法，其中包含所述凋亡细胞或所述凋亡细胞上清液的所述组合物的施用发生在CART-细胞疗法之前、同时或之后。14.权利要求10的方法，其中所述凋亡细胞上清液通过包括以下步骤的方法获得：(a)提供凋亡细胞，(b)培养步骤(a)的细胞，以及(c)从所述细胞分离上清液。15.权利要求14的方法，其中所述凋亡细胞上清液是凋亡细胞-白血细胞上清液，并且所述方法进一步包括以下步骤：(d)提供白细胞；(e)任选地，洗涤所述凋亡细胞和白血细胞，以及(f)共培养所述凋亡细胞和白血细胞，其中步骤(d)-(f)代替权利要求14的步骤(b)。16.权...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·诺维克，D·梅沃拉克，
申请(专利权)人：恩立夫克治疗有限责任公司，
类型：发明
国别省市：以色列,IL