包含依鲁替尼的组合物制造技术

本文讨论了包含依鲁替尼的药物组合物及其制备方法。所述组合物可用于治疗多种病症，包括但不限于B细胞增殖性疾病，诸如非霍奇金淋巴瘤(弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤或伯基特淋巴瘤)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、浆细胞骨髓瘤、慢性淋巴细胞性白血病、淋巴瘤或白血病。这些组合物被设计成用于口服给药。所述组合物容纳于胶囊诸如标准胶囊或喷洒胶囊，或呈液体制剂诸如悬浮液形式。在一个实施方案中，所述药物组合物包含依鲁替尼、其盐、前药或代谢物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、月桂基硫酸钠和硬脂酸镁。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含依鲁替尼、其盐、前药或代谢物、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、柠檬酸一水合物、磷酸氢二钠、三氯蔗糖、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸乙酯钠、浓盐酸、氢氧化钠和水。

The composition contains ibrutinib

This paper discusses Yilu for pharmaceutical compositions, containing and preparation method thereof. The composition can be used to treat a variety of disorders, including but not limited to B cell proliferative diseases, such as non Hodgkin lymphoma (diffuse large B cell lymphoma, follicular lymphoma, mantle cell lymphoma and Burkitt's lymphoma), Walden West Len macroglobulinemia, plasma cell myeloma, chronic lymphocytic leukemia, lymphoma or leukemia. These compositions are designed for oral administration. The composition is contained in a capsule such as a standard capsule or a spray capsule, or a liquid preparation, such as a suspension form. In one embodiment, the pharmaceutical composition comprising ibrutinib, salts, prodrugs or metabolites, microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, sodium lauryl sulfate and magnesium stearate. In another embodiment, the pharmaceutical composition comprising ibrutinib, salts, prodrugs or metabolites, microcrystalline cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, citric acid monohydrate, two sodium hydrogen phosphate, three sucrose, sodium methylparaben, Ethylparaben, sodium concentrated hydrochloric acid, sodium hydroxide and water.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含依鲁替尼的组合物
本专利技术涉及包含依鲁替尼的组合物及其使用方法。
技术介绍
靶向治疗涉及鉴定癌细胞和正常细胞之间的特异性差异。这些差异用于创建靶向治疗以攻击癌细胞而不损害正常细胞，从而导致较少的副作用。差异存在于各种靶向治疗之间但全部均干扰癌细胞生长、分裂、修复和/或与其它细胞通信的能力。依鲁替尼为靶向B细胞恶性肿瘤的抗癌药物。依鲁替尼阻断刺激恶性B细胞不受控制地生长和分裂的信号。其于2013年11月被USFDA批准用于治疗套细胞淋巴瘤，并于2014年2月被批准用于治疗慢性淋巴细胞性白血病。其为经由共价键合到BTK活性位点中的半胱氨酸残基Cys-481的酶，布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)的经口服给药的选择性共价抑制剂(IC50＝0.46nM)。BTK为B细胞抗原受体(BCR)和细胞因子受体通路的信号分子。BCR通路在多种B细胞恶性肿瘤中，包括MCL和B细胞CLL中被涉及。依鲁替尼在美国以口服胶囊形式出售(ImbruvicaTM)。本领域需要包含依鲁替尼的另选的制剂。
技术实现思路
在一个方面，提供药物组合物，所述药物组合物包含依鲁替尼、其盐、前药或代谢物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、月桂基硫酸钠和硬脂酸镁。在一个实施方案中，所述组合物包含约40至约45重量％的依鲁替尼。在一个方面，提供药物组合物，所述药物组合物包含(i)约40至约45重量％的依鲁替尼；(ii)约44至约47重量％的微晶纤维素；(iii)约6至约8重量％的交联羧甲基纤维素钠；(iv)约1至约5重量％的月桂基硫酸钠；和(v)约0.2至约0.3重量％的硬脂酸镁。在另一个方面，提供药物组合物，所述药物组合物包含(i)约140mg的依鲁替尼；(ii)约151mg的微晶纤维素；(iii)约23mg的交联羧甲基纤维素钠；(iv)约14mg的月桂基硫酸钠；和(v)约1.6mg的硬脂酸镁。在另一个方面，提供药物组合物，所述药物组合物包含(i)约50mg的依鲁替尼；(ii)约54mg的微晶纤维素；(iii)约8mg的交联羧甲基纤维素钠；(iv)约5mg的月桂基硫酸钠；和(v)约0.6mg的硬脂酸镁。在另一个方面，提供胶囊和小袋，其包含本文所述的药物组合物中的至少一种。在某些实施方案中，胶囊为标准或喷洒胶囊。在另一个方面，提供药物组合物，所述药物组合物包含依鲁替尼、其盐、前药或代谢物、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、柠檬酸一水合物、磷酸氢二钠、三氯蔗糖、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸乙酯钠、浓盐酸、氢氧化钠和水。在另一个方面，提供药物组合物，所述药物组合物包含(i)约70mg/mL的依鲁替尼；(ii)约13mg的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的组合；(iii)约2.5mg/mL的羟丙基甲基纤维素；(iv)约1.5mg/mL的柠檬酸一水合物；(v)约1.4mg/mL的磷酸氢二钠；(vi)约1mg/mL的三氯蔗糖；(vii)约1mg/mL的对羟基苯甲酸甲酯钠；和(viii)约0.6mg/mL的对羟基苯甲酸乙酯钠。在其它方面，提供药物组合物，所述药物组合物包含(i)约40mg/mL的依鲁替尼；(ii)约14mg的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的组合；(iii)约1mg/mL的羟丙基甲基纤维素；(iv)约1.5mg/mL的柠檬酸一水合物；(v)约1.4mg/mL的磷酸氢二钠；(vi)约0.5mg/mL的三氯蔗糖；(vii)约1.4mg/mL的对羟基苯甲酸甲酯钠；和(viii)约0.6mg/mL的对羟基苯甲酸乙酯钠。在另一个方面，提供用于治疗B细胞增殖性疾病的方法，所述方法包括将至少一种本文所述的药物组合物施用给对其有需要的受治疗者的步骤。在某些实施方案中，所述B细胞增殖性疾病为非霍奇金淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、浆细胞骨髓瘤、或慢性淋巴细胞性白血病。在另一个方面，提供用于治疗淋巴瘤的方法，所述方法包括将至少一种本文所述的组合物施用给对其有需要的受治疗者。在另一个方面，提供用于治疗白血病的方法，所述方法包括将至少一种本文所述的组合物施用给对其有需要的受治疗者。在另一个方面，提供用于治疗已经接受对套细胞淋巴瘤的至少一种在先治疗的受治疗者中的套细胞淋巴瘤的方法，所述方法包括每天一次将至少一种本文所述的组合物施用给受治疗者。在另一个方面，本文的治疗方法涉及使用喷洒胶囊，所述喷洒胶囊打开以有助于将胶囊的内容物喷洒到食物或饮料中。在一个实施方案中，所述饮料为水。在另一个实施方案中，所述食物为软食物。胶囊内容物还可在投入合适的载体诸如水、牛奶、或其它常见饮料中之后，经由饲管给药。请注意，悬浮制剂也可经由饲管给药。在另一个方面，提供用于制备本文所述的组合物的方法，所述方法包括：(a)将微晶纤维素、第一部分月桂基硫酸钠和第一部分交联羧甲基纤维素钠共混；(b)将步骤(a)的产物与第一部分的依鲁替尼共混；(c)将步骤(b)的产物与第二部分的依鲁替尼共混；(d)将步骤(c)的产物与第一部分的硬脂酸镁共混；(e)辊压步骤(d)的产物；(f)研磨步骤(e)中制得的带状物；(g)将步骤(e)中制得的颗粒与第二部分的月桂基硫酸钠和交联羧甲基纤维素钠共混；以及(h)将步骤(g)的产物与第二部分的硬脂酸镁共混。在一个实施方案中，所述方法还包括(i)向胶囊添加步骤(h)的产物。在另一个方面，提供制备本文所述的组合物的方法，所述方法包括：(a)将水、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合；(b)将水与羟丙基甲基纤维素混合；(c)将步骤(b)的产物与依鲁替尼混合；(d)将步骤(a)和(c)的产物混合；(e)将步骤(d)的产物与三氯蔗糖混合；(f)将步骤(e)的产物与对羟基苯甲酸甲酯钠和对羟基苯甲酸乙酯钠混合；(g)将步骤(f)的产物与一水合柠檬酸混合；以及(h)将步骤(g)的产物与无水磷酸氢二钠混合。在一个实施方案中，所述方法还包括(i)将步骤(h)的产物的pH调节成pH为约6。在另一个实施方案中，所述方法还包括向步骤(h)或(i)的产物添加水。在另一个方面，所述方法还包括将组合物加入小瓶中。本专利技术的其它方面和优点还描述于其优选的实施方案的以下详细说明中。附图说明当结合附图阅读时进一步理解本申请。出于说明主题的目的，在附图中示出了所述主题的示例性实施方案；然而目前公开的主题不限于本专利技术所公开的具体组成、方法、装置和体系。另外，附图未必按比例绘制。图1提供了用于制备包含依鲁替尼的胶囊的工艺流程图。图2提供了用于制备包含依鲁替尼的液体制剂的工艺流程图。图3提供了用于大规模制备包含依鲁替尼的液体制剂的工艺流程图。具体实施方式结合对构成本公开一部分的所附的附图和实施例的下列详细说明，可以更容易地理解本专利技术。应当理解，本专利技术不限于本文所描述和/或示出的具体产品、方法、条件或参数，并且本文所用术语仅用于以举例方式描述具体实施方案，并不旨在限制受权利要求书保护的本专利技术。相似地，除非另外说明，否则关于可能的机制或作用模式或改善原因的任何描述仅旨在出于示例性目的，并且本文的专利技术不受任何此类建议的机制或作用模式或改善原因的正确或错误的约束。在本文中，应当认识到，说明涉及制备和使用本文所述的组合物的特征结构和方法。在本公开中，除非上下文相反地明确指出，否则单数“一个”、“一种”和“该”包括复数含义，对具本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，所述药物组合物包含依鲁替尼、其盐、前药或代谢物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、月桂基硫酸钠和硬脂酸镁。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.04.06 US 62/1436591.一种药物组合物，所述药物组合物包含依鲁替尼、其盐、前药或代谢物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、月桂基硫酸钠和硬脂酸镁。2.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物包含约40至约45重量％的依鲁替尼。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，所述药物组合物包含约50至约140mg的依鲁替尼。4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物包含约44至约47重量％的微晶纤维素。5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物包含约6至约8重量％的交联羧甲基纤维素钠。6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物包含约3至约5重量％的颗粒内交联羧甲基纤维素钠。7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物包含约2至约4重量％的颗粒外交联羧甲基纤维素钠。8.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物包含约1至约5重量％的月桂基硫酸钠。9.根据权利要求8所述的药物组合物，所述药物组合物包含约2.5至约3重量％的颗粒内月桂基硫酸钠。10.根据权利要求8或9所述的药物组合物，所述药物组合物包含约1.2至约1.6重量％的颗粒外月桂基硫酸钠。11.根据权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物包含约0.4至约0.6重量％的硬脂酸镁。12.根据权利要求1至11中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物包含约0.45至约0.5重量％的硬脂酸镁。13.根据权利要求1至12中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物包含约0.2至约0.3重量％的颗粒内硬脂酸镁。14.根据权利要求1至13中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物包含约0.2至约0.3重量％的颗粒外硬脂酸镁。15.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物包含颗粒内物质，所述颗粒内物质包括依鲁替尼、其盐、前药或代谢物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、月桂基硫酸钠和硬脂酸镁。16.根据权利要求1或15所述的药物组合物，所述药物组合物包含颗粒外物质，所述颗粒外物质包括交联羧甲基纤维素钠、月桂基硫酸钠和硬脂酸镁。17.一种药物组合物，所述药物组合物包含：(i)约40至约45重量％的依鲁替尼；(ii)约44至约47重量％的微晶纤维素；(iii)约6至约8重量％的交联羧甲基纤维素钠；(iv)约1至约5重量％的月桂基硫酸钠；和(v)约0.2至约0.3重量％的硬脂酸镁。18.一种药物组合物，所述药物组合物包含：(i)约140mg的依鲁替尼；(ii)约151mg的微晶纤维素；(iii)约23mg的交联羧甲基纤维素钠；(iv)约14mg的月桂基硫酸钠；和(v)约1.6mg的硬脂酸镁。19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述交联羧甲基纤维素钠包括约13mg的颗粒内交联羧甲基纤维素钠和约9.9mg的颗粒外交联羧甲基纤维素钠。20.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述月桂基硫酸钠包括约9.4mg的颗粒内月桂基硫酸钠和约4.6mg的颗粒外月桂基硫酸钠。21.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述硬脂酸镁包括约0.8mg的颗粒内硬脂酸镁和约0.8mg的颗粒外硬脂酸镁。22.一种药物组合物，所述药物组合物包含：(i)约50mg的依鲁替尼；(ii)约54mg的微晶纤维素；(iii)约8mg的交联羧甲基纤维素钠；(iv)约5mg的月桂基硫酸钠；和(v)约0.6mg的硬脂酸镁。23.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述交联羧甲基纤维素钠包括约4.6mg的颗粒内交联羧甲基纤维素钠和约3.5mg的颗粒外交联羧甲基纤维素钠。24.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述月桂基硫酸钠包括约3.3mg的颗粒内月桂基硫酸钠和约1.6mg的颗粒外月桂基硫酸钠。25.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述硬脂酸镁包括约0.3mg的颗粒内硬脂酸镁和约0.3mg的颗粒外硬脂酸镁。26.一种胶囊，所述胶囊包含根据权利要求1至25中任一项所述的药物组合物。27.根据权利要求26所述的胶囊，所述胶囊为明胶胶囊。28.根据权利要求26或27所述的胶囊，所述胶囊为硬明胶胶囊。29.根据权利要求26至28中任一项所述的胶囊，所述胶囊为标准或喷洒胶囊。30.根据权利要求26至29中任一项所述的胶囊，所述胶囊为瑞典橙胶囊。31.根据权利要求26至30中任一项所述的胶囊，所述胶囊为0号胶囊。32.一种药物组合物，所述药物组合物包含依鲁替尼、其盐、前药或代谢物、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、柠檬酸一水合物、磷酸氢二钠、三氯蔗糖、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸乙酯钠、浓盐酸、氢氧化钠和水。33.根据权利要求32所述的药物组合物，所述药物组合物包含约30至约80mg/mL的依鲁替尼。34.根据权利要求32或33所述的药物组合物，所述药物组合物包含约30至约50mg/mL的依鲁替尼。35.根据权利要求32所述的药物组合物，所述药物组合物包含约60至约80mg/mL的依鲁替尼。36.根据权利要求32至35中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物包含约12至约15mg/mL的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠。37.根据权利要求32至36中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物包含约13至约...

【专利技术属性】
技术研发人员：D戈勒，MK古普塔，K塔姆布维卡，BK奈尔，M伯尼尼，S恩格赫布雷奇特，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时,BE