本发明专利技术公开了一种3,5‑二甲基‑4‑芳基异噁唑的制备工艺。包含以下步骤：以通式I的化合物为原料，与硝基乙烷反应生成通式II的化合物，通式II的化合物在铁的催化下发生环合反应得到目标化合物3,5‑二甲基‑4‑芳基异噁唑。此路线原料价廉易得，操作时间较短，收率较高，总收率可达69.5％，有利于工业应用。
The preparation process of 3,5 two methyl 4 aryl isoxazole
The preparation process of the invention discloses a 3,5 two methyl 4 aryl isoxazole. Contains the following steps: in the formula I compound as raw material, compound and nitroethane reaction formula II, a compound of formula II in iron catalyzed cyclization reaction to obtain the target compound 3,5 occurred two methyl 4 isoxazoles. This route is cheap and easy to get, the operation time is short, the yield is high, the total yield can reach 69.5%, which is beneficial to the industrial application.
【技术实现步骤摘要】
一种3,5-二甲基-4-芳基异噁唑的制备工艺
本专利技术涉及一种3,5-二甲基-4-芳基异噁唑的制备工艺。属于有机合成、精细化工、医药中间体领域。
技术介绍
异噁唑类化合物不仅在医药、农药等生产中扮演重要角色，而且还是很多有机合成中最常见的中间体之一。3,5-二甲基-4-芳基异噁唑是一种重要的药物中间体，常用于合成BRD抑制剂(WO2016123709)、Pim激酶抑制剂(WO2015027124)、组蛋白去乙酰化酶抑制剂(WO2016067038)、Wnt信号通路抑制剂(WO2016055786)、CARM1抑制剂(WO2016044604)、BET抑制剂(US20160075721)、代谢型谷氨酸受体负变构调节剂(WO2015191630)、白三烯生物合成抑制剂(EP2949653)、JAK抑制剂(WO2015083028)等药物。目前，关于3,5-二甲基-4-芳基异噁唑的合成主要有以下几种方法：方法一，利用3,5-二甲基异噁唑与芳环的偶联反应制备。如CN105198826报道的以3,5-二甲基异恶唑-4-硼酸频哪醇酯为原料与间溴苯甲醛反应制3-(3,5-二甲基-4-异噁唑基)苯甲醛。WO2013033268报道的以3,5-二甲基-4-碘基异恶唑为原料与对甲苯硼酸反应制3,5-二甲基-4-(4-甲基苯基)异噁唑。WO2015049629报道的以3,5-二甲基异恶唑-4-硼酸为原料与间溴苯胺反应制3-(3,5-二甲基-4-异噁唑基)苯胺。此类方法需使用有机金属催化剂，同时，还需其中一个反应物带有硼酸或硼酸酯基团，而另一个反应物带有卤素基团，这对原料形成较大限制，也造成合成成本较高。方法二，利用3-芳基-2,4-戊二酮与盐酸羟胺的环合反应制备。如WO2006123145以3-(4-硝基苯基)-2,4-戊二酮为原料制3,5-二甲基-4-(4-硝基苯基)异噁唑。US5877191以3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2,4-戊二酮为原料制4-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3,5-二甲基异噁唑。此类反应所用原料价格昂贵，市售产品种类稀少，自制比较困难。方法三，通过1,3偶极加成反应形成异噁唑环。如CN105859647报道的以苯甲醛肟为原料与1-苯基-1-丙炔反应制5-甲基-3,4-二苯基异噁唑。WO2010085581报道的以硝基丙二酸二甲酯为原料与二苯基乙炔反应制4,5-二苯基-3-甲酸甲酯异噁唑。此类反应仅发生在1,3-偶极体与不饱和的烯烃或炔烃之间，反应局限性较大。其它方法还有，Chen,Kuang-Po等报道的以2-硝基-3-苯基-2-丙烯酸乙酯与硝基乙酸乙酯或溴乙酸乙酯反应制4-苯基-3,5-二羧酸乙酯异噁唑。Rouf,Abdul等报道的以对氯苯甲醛为原料与硝基乙酸乙酯反应制4-(4-氯苯基)-3,5-二羧酸乙酯异噁唑。此方法仅能获得3位、5位羧酸酯取代的异噁唑，无法获得烷基取代的异噁唑。Zheng,Yunhui等报道的以(3Z)-4-氨基-3-苯基-3-戊烯-2-酮为原料，在氯化亚铁催化下与碘苯二乙酸反应制3,5-二甲基-4-苯基异噁唑。此路线所用原料无市售，自制较困难。Semenychev,E.V.等报道的以1-苯基-2-硝基丙烯为原料，与硝基乙烷反应2到3天，制3,5-二甲基-4-苯基异噁唑。此路线反应时间太长，收率不高。综上所述，现有的合成路线存在多种问题限制了3,5-二甲基-4-芳基异噁唑类化合物数量的扩增，不利于新药的研制。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是：提供一种新的3,5-二甲基-4-芳基异噁唑的制备工艺，以解决现有技术中合成原来不易得、反应时间长等问题。本专利技术的技术方案：一种3,5-二甲基-4-芳基异噁唑的制备方法，包括：以通式I的化合物为原料，与硝基乙烷反应生成通式II的化合物，通式II的化合物在铁的催化下发生环合反应得到目标化合物通式III的化合物3,5-二甲基-4-芳基异噁唑。其中R1、R2、R3、R4、R5为H、OH、OCH3或CH3。所述(1)步骤缩合反应所用的溶剂为：醋酸铵；试剂为：硝基乙烷；反应温度为：60～120℃；反应时间：3～12h；醋酸铵与原料的投料摩尔比为：1～2:1；硝基乙烷投料体积为25～50mL/5g通式I的化合物。所述(2)步骤环合反应所用的试剂为：甲醇:浓盐酸:水＝1:1:1(v/v)的混合液和铁粉；反应温度为：40～85℃；反应时间：12～24h；铁粉与通式II的化合物的投料摩尔比为：2～3:1；混合液用量为15～30mL/2g通式II的化合物。本专利技术的有益效果：本专利技术以通式I的化合物为原料，经缩合、环合两步反应制得目标产物通式III的化合物3,5-二甲基-4-芳基异噁唑。此路线原料价廉易得；操作时间较短，16h左右即可完成；收率较高，总收率可达69.5％；有利于工业应用。具体实施方式实施例12-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-甲氧基苯酚的制备A.(Z)-2-(2,4-二硝基-2-戊烯-3-基)-6-甲氧基苯酚的制备在100mL的单口瓶中，加入邻香兰素(5.0g，32.9mmol)、醋酸铵(3.0g，39.4mmol)、30mL硝基乙烷，100℃反应4h。反应完毕，冷却至室温，减压蒸干溶剂，加纯水(40mL)，抽滤，收集滤液，二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，残渣过硅胶柱(流动相为PE：EA＝10：2)，得产品7.0g，产率75.9％。B.2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-甲氧基苯酚的制备在100mL的单口瓶中，将(Z)-2-(2,4-二硝基-2-戊烯-3-基)-6-甲氧基苯酚(2g，7.1mmol)溶于10mL甲醇中，再加入20mL盐酸水溶液(浓盐酸:水＝1:1，v/v)，升温至85℃回流，分批次加入铁粉(0.8g，14.2mmol)，回流反应12h。反应完毕，冷却至室温，抽滤，减压蒸干溶剂，加纯水(20mL)，二氯甲烷(25mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，残渣过硅胶柱(流动相为PE：EA＝10：1)，得2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-甲氧基苯酚1.2g，收率76.3％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝2.1Hz,1H),7.23–7.14(m,2H),6.81(d,J＝7.6Hz,1H),6.77(d,J＝2.1Hz,1H),4.02(s,3H)。实施例24-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯酚的制备A.(Z)-4-(2,4-二硝基-2-戊烯-3-基)苯酚的制备在100mL的单口瓶中，加入对羟基苯甲醛(5.0g，40.9mmol)、醋酸铵(3.8g，49.1mmol)、30mL硝基乙烷，100℃反应4h。反应完毕，冷却至室温，减压蒸干溶剂，加纯水(40mL)，抽滤，收集滤液，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，二氯甲烷(15mL)打浆，得(Z)-4-(2,4-二硝基-2-戊烯-3-基)苯酚8.1g，收率78.5％。B.4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯酚的制备在100mL的单口瓶中，将(Z)-4-(2,4-二硝基-2-戊烯-3-基)苯酚(2g，7.9mmol)溶于10mL甲醇中，本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种3,5‑二甲基‑4‑芳基异噁唑的制备工艺，其特征在于：包含以下步骤：以通式I的化合物为原料，与硝基乙烷反应生成通式II的化合物，通式II的化合物在铁的催化下发生环合反应得到目标化合物通式III的化合物；
【技术特征摘要】
1.一种3,5-二甲基-4-芳基异噁唑的制备工艺，其特征在于：包含以下步骤：以通式I的化合物为原料，与硝基乙烷反应生成通式II的化合物，通式II的化合物在铁的催化下发生环合反应得到目标化合物通式III的化合物；R1、R2、R3、R4、R5为H、OH、OCH3或CH3。2.根据权利要求1所述的一种3,5-二甲基-4-芳基异噁唑的制备工艺，其特征在于：中间体为通式II的化合物。3.根据权利要求1所述的一种3,5-二甲基-4-芳基异噁唑的制备工艺，其特征在于：(1)步骤缩...
【专利技术属性】
技术研发人员：乐意，潘静，周志旭，
申请(专利权)人：贵州大学，
类型：发明
国别省市：贵州,52
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