一种N‑环丙基硝酮化合物的高效催化不对称制备方法技术

本发明专利技术提供一种N‑环丙基硝酮化合物的高效催化不对称制备方法，属于有机合成化学技术领域。该方法在反应容器中加入有机溶剂，然后依次加入铜催化剂、手性配体、碱和肟，再加入环丙烯类化合物反应，得到N‑环丙基硝酮化合物。本发明专利技术的反应条件温和，由于采用手性配体为双齿膦配体，促进了反应的进行，配体配位的手性金属催化剂造成了非常紧凑的底物结合口袋，有利于实现高对映选择性和非对映选择性控制。同时本发明专利技术所用的催化剂和原料肟廉价易得，反应机理新颖，反应的官能团普适性好，为目前较难制备的酮硝酮的合成提供了一条简洁高效的途径，本发明专利技术的制备方法得到的产物可以作为治疗癌症、神经退行性疾病等的重要生理活性化合物。

Efficient catalytic asymmetric preparation method of N cyclopropyl nitrone compounds

The invention provides a highly efficient catalytic asymmetric preparation method of N cyclopropyl nitrone compounds, which belongs to the field of organic synthesis chemistry. The method of adding organic solvent in the reaction vessel, followed by adding copper catalysts, chiral ligands, alkali and oxime, adding cyclopropenes reaction, N cyclopropyl nitrone compounds. The reaction condition is mild, because the chiral ligand is used as the bidentate phosphine ligand, which promotes the reaction. The ligand coordination chiral metal catalyst creates a very compact substrate binding pocket, which is conducive to the realization of high enantioselectivity and non enantioselectivity control. At the same time, the invention uses cheap raw materials and catalyst oxime reaction mechanism, novel, functional response adaptive Pu, provides a simple and efficient way for the synthesis of now difficult to preparation of ketone nitrone product, the preparation method of the invention can be used as important bioactive compounds for the treatment of cancer disease, neurodegenerative diseases, etc..

【技术实现步骤摘要】
一种N-环丙基硝酮化合物的高效催化不对称制备方法
本专利技术属于有机合成化学
，具体涉及一种N-环丙基硝酮化合物的高效催化不对称制备方法。
技术介绍
硝酮是一类重要的官能团，在有机合成领域、自由基化学、聚合物生产、生物医药领域具有极其重要的应用价值。例如，近二三十年来发展的多种多样的硝酮化合物参与的催化不对称1,3-偶极环加成反应为各种具有重要生理活性的杂环化合物提供了高效的制备方法，也在天然产物合成中有重要应用。(Chem.Rev.1998,98,863-909；Tetrahedron2007,63(50),12247-12275；Tetrahedron2007,63,3235-3285；Chem.Rev2008,108,2887-2902；Chem.Rev.2015,115,5366-5412.)硝酮可以作为自旋捕获试剂(RedoxBiol2016,8,422-9)和生物正交探针(NanotechnologyReviews2013,2(2)；CurrOpinChemBiol2014,21,81-8；Molecules2015,20,6959-69；OrgBiomolChem2016,14,7622-38.)，在自由基化学和医学检测领域有重要应用价值。在高分子化学领域，硝酮可以用以调控自由基聚合反应。另外，硝酮还可以直接作为治疗一些重大疾病，如肿瘤、抗神经退行性疾病等的药物(FreeRadicBiolMed2008,45(10),1361-74；FutureMedChem2012,4,1171-1207；FreeRadicBiolMed2013,62,145-56；BiochimBiophysActa2014,1840(2),722-9.)。目前常规使用的合成硝酮的方法仍然局限于经典方法，如醛、酮与羟胺的缩合、胺类、亚胺、羟胺等的氧化、肟的烷基化反应等。这些反应具有很多局限性，如酮硝酮的制备一直是个难题，氧化反应原子经济性和选择性很差等等。重要的是，这些反应的方式大都无法进行催化不对称合成。虽然近期在硝酮合成方面出现了一些新策略，但是一个通用和高效的适合催化不对称反应的方法学仍然没有出现，因此高对映选择性的硝酮合成方法学还未见报道。这些局限性极大地限制了硝酮，尤其是手性硝酮化合物在各个领域的重要应用。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了解决现有的制备硝酮化合物的方法都无法进行催化不对称合成的问题，而提供一种N-环丙基硝酮化合物的高效催化不对称制备方法。本专利技术提供一种N-环丙基硝酮化合物的高效催化不对称制备方法，该方法包括：在反应容器中加入有机溶剂，然后依次加入铜催化剂、手性配体、碱和肟，再加入环丙烯类化合物反应，得到N-环丙基硝酮化合物。优选的是，所述的手性配体为双齿膦配体，结构如L1或L2所示：优选的是，所述的肟为二苯甲酮肟、4,4’-二甲基二苯甲酮肟、苯乙酮肟、苯丙酮肟、4-苯基苯甲醛肟或4-甲氧基苯甲醛肟。优选的是，所述的环丙烯类化合物为3-甲基-3-苯基环丙烯、3-甲基-3-(2-萘基)环丙烯、3-甲基-3-(4-三氟甲基)苯基环丙烯、3-乙基-3-苯基环丙烯或3-甲基-3-(2-苯乙基)苯基环丙烯、3,3-二苯基环丙烯或3-苯基-3-异丙基环丙烯。优选的是，所述的有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、正己烷、环己烷或乙腈。优选的是，所述的铜催化剂为CuCl、CuBr、CuI、Cu(OAc)2、CuOAc、Cu(OTf)2或Cu(CH3CN)4PF6。优选的是，所述的碱为叔丁醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钾、苯酚钾或苯酚钠。优选的是，所述的反应温度为-50-40℃，反应时间为40-180min。优选的是，所述的环丙烯类化合物、肟和手性配体的摩尔比为1：1.2：(0.25-0.3)。本专利技术的有益效果本专利技术提供一种N-环丙基硝酮化合物的高效催化不对称制备方法，该方法是在反应容器中加入有机溶剂，然后依次加入铜催化剂、手性配体、碱和肟，再加入环丙烯类化合物反应，得到N-环丙基硝酮化合物。和现有技术相对比，本专利技术的反应条件温和，由于采用手性配体为双齿膦配体，促进了反应的进行，配体配位的手性金属催化剂造成了非常紧凑的底物结合口袋，有利于实现高对映选择性(高达99％ee)和非对映选择性控制。同时本专利技术所用的催化剂和原料肟廉价易得，反应机理新颖，反应的官能团普适性好，为目前较难制备的酮硝酮的合成提供了一条简洁高效的途径，本专利技术的制备方法得到的产物可以作为治疗癌症、神经退行性疾病等的重要生理活性化合物。附图说明图1为本专利技术实施例1制备得到的产物的核磁氢谱图；图2为外消旋结构的产物的高效液相色谱图；图3为本专利技术实施例1制备得到的产物的高效液相色谱图；图4为本专利技术实施例2制备得到的产物的核磁氢谱图；图5为外消旋结构的产物的高效液相色谱图；图6为本专利技术实施例2制备得到的产物的高效液相色谱图；图7为本专利技术实施例3制备得到的产物的核磁氢谱图；图8为外消旋结构的产物的高效液相色谱图；图9为本专利技术实施例3制备得到的产物的高效液相色谱图；图10为本专利技术实施例4制备得到的产物的核磁氢谱图；图11为外消旋结构的产物的高效液相色谱图；图12为本专利技术实施例4制备得到的产物的高效液相色谱图；图13为本专利技术实施例5制备得到的产物的核磁氢谱图；图14为外消旋结构的产物的高效液相色谱图；图15为本专利技术实施例5制备得到的产物的高效液相色谱图；图16为本专利技术实施例6制备得到的产物的核磁氢谱图；图17为外消旋结构的产物的高效液相色谱图；图18为本专利技术实施例6制备得到的产物的高效液相色谱图；图19为本专利技术实施例7制备得到的产物的核磁氢谱图；图20为外消旋结构的产物的高效液相色谱图；图21为本专利技术实施例7制备得到的产物的高效液相色谱图；图22为本专利技术实施例8制备得到的产物的核磁氢谱图；图23为外消旋结构的产物的高效液相色谱图；图24为本专利技术实施例8制备得到的产物的高效液相色谱图；图25为本专利技术实施例9制备得到的产物的核磁氢谱图；图26为外消旋结构的产物的高效液相色谱图；图27为本专利技术实施例9制备得到的产物的高效液相色谱图；图28为本专利技术实施例10制备得到的产物的核磁氢谱图；图29为外消旋结构的产物的高效液相色谱图。图30为本专利技术实施例10制备得到的产物的高效液相色谱图；图31为本专利技术实施例2制备得到的产物的结构示意图。具体实施方式本专利技术提供一种N-环丙基硝酮化合物的高效催化不对称制备方法，该方法包括：在反应容器中加入有机溶剂，然后依次加入铜催化剂、手性配体、碱和肟，再加入环丙烯类化合物反应，得到N-环丙基硝酮化合物。按照本专利技术，所述的环丙烯类化合物按照文献(Rubin,et.al,Tetrahedron2008,64,8610-8617)方法合成。优选为3-甲基-3-苯基环丙烯、3-甲基-3-(2-萘基)环丙烯、3-甲基-3-(4-三氟甲基)苯基环丙烯、3-乙基-3-苯基环丙烯或3-甲基-3-(2-苯乙基)苯基环丙烯、3,3-二苯基环丙烯或3-苯基-3-异丙基环丙烯。按照本专利技术，所述的肟是由醛或酮按照现有技术的方法与羟胺缩合而成。优选为二苯甲酮肟、4,4’-二甲基二苯甲酮肟、苯乙酮肟、苯丙酮肟、4-苯基苯甲醛肟或4-甲氧基苯甲醛肟。按照本专利技术，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种N‑环丙基硝酮化合物的高效催化不对称制备方法，其特征在于，该方法包括：在反应容器中加入有机溶剂，然后依次加入铜催化剂、手性配体、碱和肟，再加入环丙烯类化合物反应，得到N‑环丙基硝酮化合物。

【技术特征摘要】
2017.06.22 CN 20171047828721.一种N-环丙基硝酮化合物的高效催化不对称制备方法，其特征在于，该方法包括：在反应容器中加入有机溶剂，然后依次加入铜催化剂、手性配体、碱和肟，再加入环丙烯类化合物反应，得到N-环丙基硝酮化合物。2.根据权利要求1所述的一种N-环丙基硝酮化合物的高效催化不对称制备方法，其特征在于，所述的手性配体为双齿膦配体，结构如L1或L2所示：3.根据权利要求1所述的一种N-环丙基硝酮化合物的高效催化不对称制备方法，其特征在于，所述的肟为二苯甲酮肟、4,4’-二甲基二苯甲酮肟、苯乙酮肟、苯丙酮肟、4-苯基苯甲醛肟或4-甲氧基苯甲醛肟。4.根据权利要求1所述的一种N-环丙基硝酮化合物的高效催化不对称制备方法，其特征在于，所述的环丙烯类化合物为3-甲基-3-苯基环丙烯、3-甲基-3-(2-萘基)环丙烯、3-甲基-3-(4-三氟甲基)苯基环丙烯、3-乙基-3-苯基环丙烯、3-甲基-3-(2...

【专利技术属性】
技术研发人员：张前，赵金钵，李占宇，
申请(专利权)人：东北师范大学，
类型：发明
国别省市：吉林,22