用于连续制造脂质体药物制剂的系统和方法技术方案

本公开内容提供了用于连续生产脂质体的系统和方法。实例方法包括(a)使脂质的溶液和来自一个或多个容器的有机溶剂混合以产生有机溶剂‑脂质溶液，(b)在第一流量下将有机溶剂‑脂质溶液提供至注射口的第一入口，其中第一入口与第一导管流体连通，(c)在第二流量下将水溶液提供至注射口的第二入口，其中第二入口与第二导管流体连通，其中第一导管在注射口的出口处在第二导管内同心地定位，并且其中第一导管延伸通过注射口的出口，和(d)使有机脂质溶液和水溶液混合以产生多种脂质体。

Systems and methods for continuous manufacture of liposome Pharmaceutics

The present disclosure provides a system and method for continuous production of liposomes. An example method includes (a) to the lipid solution and from one or more containers of organic solvent to produce organic solvent lipid solution, (b) organic solvent lipid solution provides the first entrance to the injection port in the first volume, the first entrance and the first guide tube in fluid communication (c) in second traffic will provide water solution to the injection port entrance second, of which second entrance is communicated with the second fluid conduit, wherein the first outlet catheter in the injection port is positioned concentrically second conduit, and wherein the first conduit extends through the injection port of export, and (d) the organic lipid and aqueous solution mixed with produce a variety of liposome.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于连续制造脂质体药物制剂的系统和方法相关申请的交叉引用本申请要求2015年3月19日提交的美国临时专利申请序列号62/135,237的优先权，其通过引用以其全部并入本文。政府权利本专利技术由在美国食品与药品管理局授予的合同号HHSF223201310117C下的政府支持完成。政府在本专利技术中具有某些权利。
技术介绍
脂质体作为肠胃外药物递送运载体当前被用于制药工业。在市场上存在几种FDA批准的脂质体可注射的产品，而在临床试验和在初步研究中存在更多潜在产品。分别使用批准的产品比如和脂质体已经被证明在癌症、黄斑变性、真菌感染、和疫苗中是有用的。而且，脂质体作为非病毒基因递送载体在临床试验中被调查。迄今为止，存在适合用于不同应用比如癌症、基因递送、siRNA递送、蛋白质/肽递送和小分子递送的多种类型的脂质体。取决于应用，将在如上面讨论的脂质体制剂中存在差异比如脂质类型/组成、大小和其它性质。例如，由于其与常规脂质体比较延长的半衰期，由DSPC/Chol/PEG-DSPE组成的脂质体作为稳定的脂质体制剂广泛地用于癌症和细胞靶向应用。对于siRNA应用，不同的致融脂质比如DOPE被用于形成与siRNA的复合体进行高效的递送。脂质体的性质比如流体动力学半径(大小)、ζ-电位、脂质包装、封装效率、和外部修饰(比如聚合物涂层)在配制有效的药物递送系统中是重要的。当考虑脂质体的体内应用时，脂质体的正确大小是至关重要的一个性质，以便将脂质体递送至身体中的不同位置。例如，由于增强的渗透性保持(EPR)效应，已知具有＜100nm的近似直径的脂质体在癌症位点处积聚，而非常小的脂质体或更大的脂质体分别被过滤或占据身体中的其它地方。一些脂质体性质高度依赖于制剂的处理条件，并且这些处理条件中的任何改变将导致最终制剂中的差异。因此，重要的是基于用户的需求研发可以准确地和预测性地生产脂质体的制造系统。
技术实现思路
在一方面，本公开内容提供了用于连续生产脂质体的系统，系统包括(a)与一个或多个容器流体连通的混合器，(b)器皿，和(c)一个或多个注射口，其中每个注射口包括第一入口——其包括与混合器流体连通的第一导管，第二入口——其包括与器皿流体连通的第二导管，和出口，其中第一导管在第二导管内同心地定位，并且其中第一导管延伸通过出口。在另一方面，本公开内容提供了用于连续生产脂质体的方法。方法可以包括(a)使脂质的溶液和来自一个或多个容器的有机溶剂混合以产生有机溶剂-脂质溶液，(b)在第一流量下将有机溶剂-脂质溶液提供至注射口的第一入口，其中第一入口与第一导管流体连通，(c)在第二流量下将水溶液提供至注射口的第二入口，其中第二入口与第二导管流体连通，其中第一导管在注射口的出口处在第二导管内同心地定位，并且其中第一导管延伸通过注射口的出口，和(d)使有机脂质溶液和水溶液混合以产生多种脂质体。在又另一个实施方式中，本公开内容提供了在其上存储了指令的非暂时性计算机可读介质，当通过一个或多个处理器执行时，所述指令引起用于连续生产脂质体的系统执行刚才描述的方法的操作。本文公开的系统和方法显著地减少材料的浪费和降低处理/生产时间。此外，由于脂质体将在封闭环境中以减少的人为干预配制，本文描述的连续制造方法避免由处理条件的改变和转移材料期间的人为干预造成的变化。此外，连续制造过程可扩展至更大的生产规模。在本文描述的系统中，需要增加的唯一的方面将是时间，这是由于在临床试验和末期生产期间用于制造的设备将是相同的。此方法将减少制造商的调整负担，减少与额外的验证测试相关联的制造成本/时间，和导致将药物产品快速地递送至极度需要的那些。通过阅读下列具体实施方式，在适当时参考附图，这些以及其它方面、优点和替代方案对本领域普通技术人员将变得显而易见。附图说明图1根据实例实施方式是用于脂质体药物制剂的连续制造过程的系统的示意性图示。图2根据实例实施方式是脂质混合过程的示意性图示。图3根据实例实施方式是用于脂质体药物制剂的连续制造过程的系统的控制设计。图4根据实例实施方式是脂质体形成阶段的示意性图示。图5根据实例实施方式是实例注射口的示意性图示。图6根据实例实施方式是包括注射口的脂质混合过程和脂质体形成阶段的示意性图示。图7根据实例实施方式是脂质体形成阶段接着乙醇稀释阶段的示意性图示。图8根据实例实施方式是脂质浓缩阶段的示意性图示。图9根据实例实施方式是强调连续过程的主要阶段与每个主要阶段的细分部分的因果图。图10根据实例实施方式是概括导致获得连续过程的准确粒度数据的变量的因果图。图11根据实例实施方式是概括影响经由NIR传感器的脂质浓度检测的变量的因果图。图12根据实例实施方式是关于材料和过程变量概括影响脂质体形成过程的变量的因果图。图13是图解根据实例实施方式的实例方法的流程图。图14根据实例实施方式是脂质浓度和水相流量对粒度的影响的DOE研究的设计空间。图15根据实例实施方式是允许形成同轴湍流喷射的注射口的示意和摄影图像。图16A根据实例实施方式是流速比(FVR)对混合物雷诺尔德数(Re混合物)的图形图示。图16B根据实例实施方式是对应于来自图16a的位置(1、2、3和4)的多个流动图像，其展现了导致单分散的或多分散的系统的流动概况。图16C根据实例实施方式是仅单分散的脂质体的Z-平均粒度对Re混合物的图形图示。dA1＝3.175mm，dA2＝4.572mm，dE1＝0.508mm，dE2＝1.016mm。图17根据实例实施方式是Z-平均粒度对水相流量(AFR)和脂质浓度的表面概况图。图18根据实例实施方式是脂质类型(即DMPC、DPPC、DSPC、DOPC)对平均粒度和PDI的作用的图形图示。图19根据实例实施方式是水相添加剂对平均粒度的作用的图形图示。图20根据实例实施方式是不同的颗粒分级技术(动态光散射、纳米颗粒跟踪和经由NS-TEM的颗粒计数)评估脂质体平均粒度和粒度分布的图形图示。图21根据实例实施方式是DLS、纳米颗粒跟踪、NS-TEM和Cryo-TEM的脂质体平均粒度和标准偏差的图形图示。图22A-22D根据实例实施方式是使用不同的流动条件生产的三种脂质体样品的脂质体的负染色TEM显微照片。图23A-23C根据实例实施方式是使用不同的流动条件生产的三种脂质体样品的脂质体的Cryo-TEM显微照片。图24根据实例实施方式是在同向流动中来自同轴湍流喷射混合器的脂质体形成的模型。图25根据实例实施方式是两种脂质∶胆固醇∶DPPG(4.5∶3∶0.4摩尔比)脂质体的脂质体平均粒度和多分散指数的图形图示，其中脂质指的是DMPC或DPPC。图26根据实例实施方式是DPPC∶胆固醇∶DPPG(4.5∶3∶0.4摩尔比)脂质体的脂质体平均粒度和多分散指数的图形图示。图27根据实例实施方式是DMPC∶胆固醇∶DPPG(4.5∶3∶0.4摩尔比)脂质体的脂质体平均粒度和多分散指数的图形图示。图28A-C根据实例实施方式是对脂质体粒度(z-平均数)、PDI和DLS计数率(kcps)的手动DLS测量设置的比较。图29根据实例实施方式是DPPC∶胆固醇∶DPPG(4.5∶3∶0.4摩尔比)脂质体的脂质体平均粒度和多分散指数的图形图示。图30根据实例实施方式是DMPC∶胆固醇∶DPPG本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于连续生产脂质体的系统，所述系统包括：混合器，其与一个或多个容器流体连通；器皿；和一个或多个注射口，其中每个注射口包括：第一入口，其包括与所述混合器流体连通的第一导管，第二入口，其包括与所述器皿流体连通的第二导管，和出口，其中所述第一导管在所述第二导管内同心地定位，并且其中所述第一导管延伸通过所述出口。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.19 US 62/135,2371.用于连续生产脂质体的系统，所述系统包括：混合器，其与一个或多个容器流体连通；器皿；和一个或多个注射口，其中每个注射口包括：第一入口，其包括与所述混合器流体连通的第一导管，第二入口，其包括与所述器皿流体连通的第二导管，和出口，其中所述第一导管在所述第二导管内同心地定位，并且其中所述第一导管延伸通过所述出口。2.权利要求1所述的系统，其中所述第二导管延伸通过所述出口，并且其中所述第一导管在所述第二导管内终止。3.权利要求1-2中任一项所述的系统，进一步包括：一个或多个压力罐，其连接至所述一个或多个容器中的每个；第一组的一个或多个阀，其在所述一个或多个容器和所述一个或多个压力罐之间定位；第二组的一个或多个阀，其与所述一个或多个容器中的每个流体连通；和一个或多个流量计，其在所述一个或多个压力罐中的每个和所述第二组的一个或多个阀中的每个之间定位。4.权利要求1-3中任一项所述的系统，进一步包括：一个或多个齿轮泵，其在所述器皿和所述一个或多个注射口中的每个之间定位。5.权利要求4所述的系统，进一步包括：一个或多个流量计，其在所述器皿和所述一个或多个齿轮泵之间定位。6.权利要求1-5中任一项所述的系统，其中所述混合器是组合来自所述一个或多个容器中的每个的溶液的静态混合器。7.权利要求1-6中任一项所述的系统，其中所述第一组的一个或多个阀是电磁阀。8.权利要求1-7中任一项所述的系统，其中所述第二组的一个或多个阀是比例阀。9.权利要求1-8中任一项所述的系统，其中在所述一个或多个注射口中的每个中，所述注射口、所述第一导管、和所述第二导管包括不锈钢。10.权利要求1-9中任一项所述的系统，其中在所述一个或多个注射口中的每个中，所述第一导管从所述出口延伸大约0.5英寸至大约24英寸之间，并且其中所述第二导管从所述出口延伸大约0.5英寸至大约24英寸之间。11.权利要求1-10中任一项所述的系统，进一步包括：粒度分析仪，其配置为测定位于所述出口邻近的脂质体的大小；和控制器，其配置为：测定所述脂质体的期望的大小和所述脂质体的测定的大小之间的差异；和响应于测定的差异，调节所述系统的一种或多种参数。12.权利要求1-11中任一项所述的系统，其中所述一个或多个注射口中的每个的所述第一入口包括与所述混合器流体连通的第三导管，其中所述第三导管在所述第二导管内同心地定位并且邻近所述第一导管，以便所述第三导管延伸通过所述出口。13.权利要求1-12中任一项所述的系统，进一步包括：一个或多个脱气单元，其与所述一个或多个注射口中的每个的所述第二导管流体连通；和三通端口，其包括第一端口、第二端口和第三端口，其中所述第一端口与一个或多个脱气单元流体连通，其中所述第二端口与所述器皿流体连通，并且其中所述第三端口是出口端口。14.权利要求13所述的系统，进一步包括：齿轮泵，其在所述器皿和所述三通端口之间定位。15.用于连续生产脂质体的方法，所述方法包括：使脂质的溶液和来自一个或多个容器的有机溶剂混合以产生有机溶剂-脂质溶液；在第一流量下将所述有机溶剂-脂质溶液提供至注射口的第一入口，其中所述第一入口与第一导管流体连通；在第二流量下将水溶液提供至所述注射口的第二入口，其中所述第二入口与第二导管流体连通，其中所述第一导管在所述注射口的出口处在所述第二导管内同心地定位，并且其中所述第一导管延伸通过所述注射口的所述出口；和使所述有机脂质溶液和所述水溶液混合以产生多种脂质体。16.权利要求15所述的方法，所述方法进一步包括：测定所述多种脂质体中的一种或多种的大小。17.权利要求16所述的方法，其中在所述多种脂...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·哥斯达，D·J·伯吉斯，
申请(专利权)人：康涅狄格大学，
类型：发明
国别省市：美国,US